Optimaalisen hallintateorian soveltaminen monimutkaisiin epidemiologisiin malleihin tautien hallinnassa

Esittely

Matemaattisella mallintamisella on yhä tärkeämpi rooli tiedottamisessa tautien leviämistä koskevissa päätöksissä. Tehokkaiden ja kustannustehokkaiden torjuntatoimien tunnistaminen mallipohjaisesti voi kuitenkin olla vaikeaa, varsinkin kun mallit sisältävät erittäin yksityiskohtaisia esityksiä taudin leviämisprosesseista. Optimaalisten strategioiden suunnitteluun on olemassa erilaisia matemaattisia välineitä, mutta ei standardia matemaattisesti perusteltujen yksinkertaistusten tulosten toteuttamiseksi käytännössä. Avoimena kysymyksenä on, miten malliin voidaan sisällyttää riittävästi realismia, jotta valvontatoimenpiteiden vaikutuksista voidaan tehdä tarkkoja ennusteita ja samalla varmistaa, että todella optimaalinen strategia voidaan edelleen tunnistaa. Tässä artikkelissa yksilöidään vaikeuksia – sekä mahdollisia ratkaisuja – käytännöllisesti käyttökelpoisen optimaalisen strategian saavuttamisessa ja korostetaan avoimen silmukan ja malliennustavan ohjauksen mahdollisia rooleja yksinkertaisen esimerkin avulla.

(a) Realistiset simulointimallit

Tautien hallinnan optimointiin kuuluu tarkoituksenmukaisimman torjuntamenetelmän (tai -menetelmien), esimerkiksi rokottamisen, karanteenin tai karviaisen, määrittäminen sekä kyseisen menetelmän tai menetelmien kombinaation kannalta parhaan käyttöönottostrategian löytäminen, jonka avulla voidaan taudin vaikutukset voidaan minimoida. Tämä minimointi voi olla vaikeaa, kun resurssit ovat rajalliset ja kun sekä torjuntatoimenpiteisiin että tautiin liittyy taloudellisia kustannuksia. Menetelmillä, jotka simuloivat epidemian odotettua kulkua ja mallintavat nimenomaisesti toimenpiteiden vaikutuksia, voidaan nopeasti kvantifioida tietyn strategian mahdolliset vaikutukset. Nämä simulointimallit kuvaavat tarkasti todellisen järjestelmän dynamiikkaa, joten niistä on tullut tärkeitä välineitä arvioitaessa poliittisia päätöksiä, jotka koskevat reaaliaikaisia hallintatoimia ja entistä parempaa valmistautumista tuleviin uhkiin. Esimerkkeinä voidaan mainita ihmisen papilloomaviruksen rokotuspolitiikat Yhdistyneessä kuningaskunnassa , karjan teurastuspolitiikat ja rokotusten optimointi suu- ja sorkkataudin varalta sekä optimaaliset isännänpoistostrategiat sitrushedelmien tautien ja tammen äkkikuoleman varalta.

Taudin dynamiikan erilaisten monimutkaisuuksien, esimerkiksi alueellisten heterogeenisyyksien ja luontaisten yksilöllisten eroavaisuuksien alttiudessa ja patogeenin siirtymisessä (riskirakenne), on osoitettu määrittävän merkittävällä tavalla epidemian leviämistapoja ja leviämisnopeuksia. Tarkkojen epidemiaennusteiden varmistamiseksi nämä tekijät on sisällytettävä päätöksenteon tueksi suunniteltuihin simulointimalleihin. Näiden heterogeenisyyksien huomioon ottaminen johtaa kuitenkin yleensä erittäin monimutkaisiin malleihin, joissa on monia mahdollisia torjuntatoimenpiteitä, mikä tekee optimoinnista laskennallisesti toteuttamiskelvotonta silloin, kun toimenpiteitä voidaan yhdistellä, ja erityisesti silloin, kun torjuntatoimenpiteet voivat myös vaihdella ajallisesti, alueellisesti tai tautiriskin mukaan . Useimmissa simulointimalleissa ainoa toteuttamiskelpoinen vaihtoehto on tällöin käyttää mallia arvioimaan pientä osajoukkoa uskottavia strategioita, jotka pysyvät muuttumattomina epidemian aikana, mahdollisesti skannaamalla yhtä parametria, kuten teurastussädettä. Tästä lähestymistavasta käytetään nimitystä ”strategiatestaus”. Tämän lähestymistavan käyttäminen vaikeuttaa luottamusta parhaiten suoriutuvaan strategiaan, sillä koska sen valintaan ei ole kehystä, testattavien strategioiden joukko on todennäköisesti vääristynyt. Lisäksi, koska testattava joukko ei voi kattaa koko hallintavaihtoehtojen avaruutta, on epätodennäköistä, että todellista optimia löydetään.

(b) Epidemiologisten mallien optimaalinen hallinta

Monia matemaattisia tekniikoita on olemassa taudin todellisen optimaalisen hallinnan luonnehtimiseksi, kuten tasapaino- tai loppusuuruusanalyysi, riippuen analysoitavasta järjestelmästä . Keskitymme tässä dynaamisten järjestelmien ajassa muuttuvan ohjauksen optimointiin, johon optimaalisen ohjauksen teoriaa (OCT) käytetään laajasti . Analysoimalla taudin dynamiikkaa kuvaavien yhtälöiden joukkoa OCT voi matemaattisesti luonnehtia optimaalista käyttöönottostrategiaa tietylle ohjausmenetelmälle ja antaa käsityksen taustalla olevasta dynamiikasta ilman simulointimallien optimointiin tarvittavaa toistuvaa simulointia. Taudin taustalla olevan matemaattisen monimutkaisuuden vuoksi OCT:n avulla voidaan kuitenkin saavuttaa vain vähän edistystä, ellei taudin leviämisen perustana olevia malleja yksinkertaisteta huomattavasti. Varhaisessa OCT-työssä keskityttiin rokotusten ja hoidon optimaalisiin tasoihin, ja myöhemmin tehtiin laajennuksia, joissa otettiin huomioon muitakin toimenpiteitä, kuten karanteeni, seulonta ja terveyden edistämiskampanjat. Tautimallit voidaan yhdistää myös taloudellisiin vaikutuksiin , ja OCT:ssä tätä on käytetty useiden kustannusten, kuten seurannan ja valvonnan tai ennaltaehkäisevän ja reaktiivisen hoidon, tasapainottamiseen.

Optimaaliset strategiat, jotka on tunnistettu OCT:n avulla, voivat olla hyvin monimutkaisia, ja niissä määritellään usein valvontatoimia, jotka vaihtavat strategioita tiettyinä aikoina epidemian aikana. Näiden kytkentäohjausten monimutkaisuus voi parantaa merkittävästi taudin hallintaa, kun niitä testataan spatiaalisesti eksplisiittisellä mallilla, mutta se voi johtaa huonoon suorituskykyyn, jos kytkennän tarkkaa ajankohtaa ei tiedetä, esimerkiksi kun parametrien epävarmuus antaa laajan valikoiman mahdollisia kytkentäaikoja. Tämä osoittaa, että epävarmuustekijät ja ylimääräiset monimutkaisuudet estävät usein MMA:iden suoran soveltamisen reaalimaailmaan. On myös epäselvää, miten pelkkä OCT:stä saatava tieto voitaisiin muuntaa käytännön neuvoiksi. Jotta päästäisiin kohti vankkoja strategioita, joita voitaisiin käyttää käytännössä, uudemmassa työssä on keskitytty sisällyttämään OCT:ssä käytettyihin malleihin lisäominaisuuksia ja heterogeenisuuksia, erityisesti spatiaalista dynamiikkaa. Tiladynamiikka otetaan yleensä mukaan vain rajoitetusti, esimerkiksi käyttämällä metapopulaatiomalleja (esim. ) tai osittaisdifferentiaaliyhtälöitä (esim. ) tilastrategioiden optimoimiseksi, joten avoimeksi jää, riittävätkö lisätyt heterogeenisyydet vankkojen ja käytännöllisten ohjausstrategioiden tunnistamiseen.

(c) Siirtyminen kohti käytännöllistä ohjausta

Matemaattisesti optimaalisen ohjausstrategian löytymisestä huolimatta mallinnettuun systeemiin on tehtävä merkittäviä yksinkertaistuksia, jotta edistystä olisi mahdollista saada aikaan OCT:n avulla. Siksi on usein epäselvää, miten nämä strategiat toimisivat, jos poliittiset päättäjät hyväksyisivät ne. Toisaalta malleja, jotka ovat riittävän realistisia, jotta niistä voitaisiin antaa suoraa tietoa politiikalle, on usein mahdotonta optimoida täysin. Siksi tarvitaan kehys, jossa voidaan yhdistää MMA:n optimointikyky ja simulointityyppisten mallien tarkat ennusteet, joita tarvitaan poliittisessa päätöksenteossa. Kysymys kuuluukin, miten MMA:ta pitäisi hyödyntää käytännössä?

§2:ssa kuvataan kaksi ohjausjärjestelmätekniikan menetelmää MMA:n tulosten soveltamiseksi ja §3:ssa verrataan niitä strategiatestaukseen yksinkertaisen havainnollistavan mallin avulla. Pyrimme vastaamaan siihen, miten nykyisissä laskennallisissa rajoitteissa OCT:n tuloksia voidaan soveltaa säilyttäen samalla käytännön sovelluksen edellyttämä realistisuus.

Optimaalisen ohjauksen soveltaminen realistisiin järjestelmiin

Epidemiologian ulkopuolella OCT:tä on käytetty laajemmin monimutkaisten järjestelmien likimääräisiin malleihin. Tuoreessa tutkimuksessa tarkastellaan OCT:n käyttöä agenttipohjaisissa malleissa (agent-based models, ABM) , joka on mallityyppi, joka simuloi autonomisten agenttien yksilöllistä käyttäytymistä. An et al. ehdottavat ABM:n dynamiikkaa approksimoivan mallin käyttöä, joka on suunniteltu riittävän yksinkertaiseksi, jotta optimaalisen ohjauksen matemaattinen analyysi olisi mahdollista. Sopiva likimääräinen malli valitaan ja sovitetaan joko todellisiin tietoihin tai ABM:n synteettisiin tietoihin. Tämän jälkeen likimääräisen mallin MMA-tulokset siirretään testattavaan ABM:ään: tätä prosessia kutsutaan ”nostamiseksi”, ja sitä voidaan yhtä hyvin soveltaa tässä asiakirjassa tarkasteltuihin yksityiskohtaisiin epidemiasimulaatiomalleihin. Seuraavaksi kuvaamme kaksi mahdollista ohjausjärjestelmätekniikan kehystä, joiden avulla voidaan hyödyntää tätä kontrollin nostoa.

(a) Avoimen silmukan säätö

Ensimmäinen menetelmä on kontrollin noston yksinkertaisin sovellus, ja se on kehys, jota An et al. implisiittisesti ehdottivat. Ohjaus optimoidaan likimääräiseen malliin kerran käyttämällä simulointimallin alkuehtoja. Tuloksena saatu optimaalinen ohjausstrategia nostetaan simulaattoriin ja sitä sovelletaan koko simulaation ajoaikana (kuva 1). MMA-strategian toistuva simulointi simulointimallilla mahdollistaa arvioinnin suhteessa muihin mahdollisiin ohjausstrategioihin. Optimointi antaa yhden ainoan, ajasta riippuvan strategian kaikille simulointitapahtumille, joten se ei sisällä mitään palautetta. Siksi sitä kutsutaan ”avoimen silmukan” ohjaukseksi, koska se on täysin määritelty simuloinnin alkuehdoilla ja likimääräisen mallin ennustamalla liikeradalla. Käyttö epidemiologiassa on harvinaista, vaikka Clarke et al. käyttävätkin OCT:tä likimääräisessä mallissa klamydiaseulonnan ja kontaktien jäljittämisen optimaalisten tasojen löytämiseksi, jotka sitten kartoitetaan verkkosimulaatioon.

(b) Malliennustava säätö

Open-loop-säätö edellyttää, että likimääräisen mallin on pysyttävä tarkkana koko epidemian ajan. Käsiteltävyyden vuoksi likimääräisestä mallista on kuitenkin välttämättä jätettävä pois monet simulointimallissa esiintyvät heterogeenisyydet, kuten alueelliset vaikutukset ja riskirakenne. Kun simulaatiomalliin tai todelliseen järjestelmään sovelletaan sitten OCT:n avulla saatuja strategioita, taudin eteneminen poikkeaa todennäköisesti systemaattisesti likimääräisen mallin ennustamasta liikeradasta. Malliennustava ohjaus (MPC) on optimointitekniikka, joka sisältää järjestelmän palautteen ja jossa tällaiset häiriöt voidaan ottaa huomioon. Säännöllisinä päivitysaikoina likimääräisen mallin tilamuuttujien arvot nollataan vastaamaan simulaatiossa kyseisenä ajankohtana vallitsevia arvoja. Tämän jälkeen ohjaus optimoidaan uudelleen ja uutta ohjausstrategiaa sovelletaan simulaatioon seuraavaan päivitysaikaan asti. Likimääräistä mallia ja simulaatiomallia ajetaan siis samanaikaisesti, ja optimointeja tehdään useita toteutusta kohti, jotta voidaan varmistaa, että likimääräinen malli ja ohjausstrategia vastaavat tarkasti kutakin yksittäistä simulaatiorealisaatiota (kuva 1). Nämä useat optimoinnit ovat laskennallisesti kalliita, mutta hallittavissa, toisin kuin optimoinnin suorittaminen koko simulaatiomallilla.

MPC:tä on käytetty jonkin verran epidemiologisessa kirjallisuudessa, mutta enimmäkseen yksittäisiin yksilöihin kohdistuvien lääkesovellusten ohjauksessa eikä niinkään väestötason epidemioiden ohjauksessa. Esimerkkeinä voidaan mainita sellaisten HIV:n hoitostrategioiden löytäminen, jotka ovat kestäviä mittauskohinalle ja mallinnusvirheille , ja insuliinin annostelun valvonta diabetesta sairastavilla potilailla . Nämä tutkimukset korostavat MPC:n hyötyjä kestävässä ohjauksessa, eli ohjauksessa, joka pysyy tehokkaana järjestelmän häiriöistä huolimatta. Kuitenkin vain yksi tutkimus keskittyy epidemian hallintaan , ja siinä ei nimenomaisesti testata takaisinkytkentäohjausta simulaatioilla.

Optimointistrategiat havainnollistavalla verkostomallilla

(a) Menetelmät

Voidaksemme demonstroida avoimen silmukan ja MPC:n käyttöä epidemian hallinnassa käytämme stokastista SIR-verkostomallia, johon sisältyy isäntäkunnan väestörakenne ja riskin rakenne. Malli on tarkoituksellisesti pidetty yksinkertaisena, jotta voidaan osoittaa, että perusidea on laajalti sovellettavissa ihmisten, eläinten ja kasvien sairauksiin. Vaikka malli ja sen parametrit ovat mielivaltaisia eivätkä edusta tiettyä tautia, käytämme sitä edustamaan skenaariota, jossa simulaatiomalli on jo sovitettu todelliseen tautijärjestelmään; verkostomallia käytetään tässä siis mahdollisesti hyvin yksityiskohtaisen simulaatiomallin korvikkeena.

(i) Simulaatiomalli

Mallissamme infektio leviää stokastisesti verkostossa, jossa on solmuja, jotka on ryhmitelty kolmeen eri alueeseen (kuva 2a). Kukin solmu sisältää isäntäpopulaation, joka on jaoteltu korkean ja matalan riskin ryhmiin. Tartunta voi levitä yksilöiden välillä solmujen sisällä ja toisiinsa yhteydessä olevien solmujen välillä. Riskiryhmän r nettotartuntanopeus solmussa i on

jossa S ja I ovat alttiiden isäntien ja tartunnan saaneiden isäntien lukumäärät, alatunnukset yksilöivät solmun ja ylitunnukset määrittelevät korkean (H) tai matalan (L) riskiryhmän. Summa on kaikkien toisiinsa yhteydessä olevien solmujen summa, mukaan luettuna itse keskussolmu, ja suhteellinen tartunnan voimakkuus solmuun i solmusta j annetaan σij:llä ja riskirakenne 2 × 2 -matriisilla ρ. Mallin täydelliset yksityiskohdat esitetään sähköisessä lisämateriaalissa, S1. Vaikka yhtälön (3.1) malli ei rajoitukaan näihin sovelluksiin, se voisi edustaa viljelykasvien tai kotieläinten tauteja, jotka leviävät maatiloilla, tai sukupuoliteitse tarttuvia infektioita, jotka leviävät kaupungeissa, kaupungeissa tai maissa.

Massarokotus on ainoa tarkastelemamme interventio, joka voidaan kohdentaa sekä riskiryhmän että alueen perusteella, mutta satunnaistaa isännän tartuntatilanteen mukaan (ts. rokote annetaan kaikille isännille, mutta se tehoaa vain taudille alttiisiin). Logistiset ja taloudelliset rajoitteet otetaan huomioon rokotusten kokonaismäärän enimmäismäärän (ηmax) avulla, joka voidaan jakaa riskiryhmien ja alueiden kesken. Kussakin ryhmässä alttiita rokotetaan nopeudella: fηmaxS/N, jossa f on kyseiselle ryhmälle osoitetun valvonnan osuus ja N on ryhmän kokonaispopulaatio.

Rokotusresurssien optimaalinen jako minimoi epidemian kustannukset J, jotka edustavat epidemian tautitaakkaa kaikkien tartunnan saaneiden isäntien kesken simulointiaikana (T): J=∫t=0TI(t) dt. Tarkastelemamme erityisen valvonnan sekä riski- ja tilarakenteiden osalta tämä yksinkertainen tavoitefunktion valinta tehtiin vain menetelmiemme havainnollistamiseksi, mutta kehys yleistyy välittömästi monimutkaisempiin asetelmiin.

(ii) Lähestymistapa-mallit

Kontrollin tyhjentävä optimointi simulaatiomallia käyttäen koko tilan, riskiryhmän ja ajan yli on selvästikin hyvin laskennallisesti kallista. Parhaan approksimaatiotason arvioimiseksi tarkastelemme kahta erilaista determinististä approksimaattista simulaattorimallia. Ensimmäinen malli on puhtaasti riskirakenteinen, jossa kaikki tilatieto jätetään pois ja jäljelle jää yksi korkean ja yksi matalan riskin väestöryhmä. Tämä malli on deterministinen ja perustuu oletukseen, että kaikki solmut ovat alueellisesti hyvin sekoittuneet keskenään. Toinen likimääräinen malli on sikäli monimutkaisempi, että se on myös deterministinen ja riskirakenteinen, mutta sisältää lisäksi ensimmäisen likiarvon isännän alueelliselle rakenteelle ottamalla mukaan alueelliset isäntätiedot. Alueellinen dynamiikka sisällytetään kolmen alueen väliseen mutta ei kolmen alueen sisäiseen dynamiikkaan, jotta optimaalisen ohjauksen tulokset pysyisivät riittävän yksinkertaisina, jolloin oletetaan, että solmut ovat alueellisesti hyvin sekoittuneita kullakin alueella. Tämä voisi tarkoittaa esimerkiksi valvonnan optimointia maatasolla mutta ei aluetasolla. Kutsumme tätä mallia spatiaaliseksi likimääräiseksi malliksi. Kullekin mallille sovitetaan yksi ainoa parametrijoukko simulointimallien ajojen kokonaisuudesta saatuihin tietoihin. Tämän jälkeen testataan, kumpi näistä kahdesta likimääräisestä mallista on hyödyllisempi valvonnan optimoinnissa. Yksityiskohtaiset tiedot likimääräisistä malleista, sovitus- ja optimointimenettelyistä on esitetty sähköisessä lisämateriaalissa S1 ja S2.

(iii) Valvontaskenaariot

Testaamme kuutta erilaista valvontaskenaariota, joissa verrataan puhtaasti simulaatiomalliin perustuvan valvonnan strategiatestausta (skenaariot 1 ja 2) avoimen silmukan ja MPC:n soveltamiseen molempien approksimaattisten mallimme avulla (skenaariot 3-6):

• (1) ”Korkea”: rokotetaan yksinomaan korkean riskin yksilöitä.

• (2) ’Split’: Valvontaresurssien jakaminen korkean ja matalan riskin ryhmien välillä etukäteen suoritetun optimoinnin perusteella.

• (3) ’Riski-OL’: Avoin valvonta riskiperusteista likimääräistä mallia käyttäen.

• (4) ’Riski-MPC’: MPC käyttäen riskiperusteista likimääräistä mallia.

• (5) ’Space OL’: Avoimen ohjauksen säätö käyttäen spatiaalista likimääräistä mallia.

• (6) ’Space MPC’: MPC käyttäen spatiaalista likimääräistä mallia.

Optimaalinen vakiojako ’Split’-strategialle löydettiin ajamalla useita simulointimallin realisointeja kullekin osioiden arvojen vaihteluvälille, kuten kohdassa , ja valitsemalla arvo, joka antoi alhaisimmat keskimääräiset epidemian aiheuttamat kustannukset (sähköinen lisämateriaali, kuva S8). Kuusi strategiaa arvioidaan ajamalla simulointimalli toistuvasti kussakin valvontaskenaariossa.

(b) Tulokset

Rokotusstrategian optimointia riskiperusteisessa likimääräisessä mallissa koskevat OCT-tulokset johtavat siihen, että aluksi rokotetaan vain korkean riskin yksilöt, minkä jälkeen painopistettä vaihdetaan ja hoidetaan lähes yksinomaan runsaslukuisempi matalan riskin ryhmä. Spatiaalisen likimääräisen mallin OCT-tuloksissa näkyy tämä sama kytkentä (kuva 2b), mutta myös useita spatiaalisia kytkentöjä on nähtävissä, minkä ansiosta valvonnassa voidaan seurata epidemian etenemistä kolmen alueen läpi (sähköinen lisämateriaali, kuva S9). Alueelliset strategiat ovat siis paljon monimutkaisempia kuin riskiperusteinen valvonta.

Valvontaskenaarioiden soveltaminen simulaatiomalliin ja epidemian kustannusten vertailu osoittaa, että suuremman realistisuuden sisällyttäminen monimutkaisemman likimääräisen mallin ja MPC:n avulla mahdollistaa paremman tautien hallinnan (kuva 3 ja sähköinen lisämateriaali, kuva S10). Vakioiduista ja puhtaasti simulointiin perustuvista ”käyttäjän määrittelemistä” strategioista valvonnan jakaminen riskiryhmien kesken on hieman tehokkaampaa kuin pelkkä korkean riskin ryhmän rokottaminen. Optimaalinen jako korkean riskin ryhmälle, jota käytetään ”Split”-strategiassa, on 63 prosenttia rokotusresursseista, ja loput käytetään matalan riskin yksilöiden rokottamiseen, vaikka tämä tapahtuukin epidemiakustannusten laajassa minimissä (sähköinen lisämateriaali, kuva S8). Soveltamalla riskiperusteisen likimääräisen mallin optimointeja simulointimalliin saadaan parannusta kumpaankin ”käyttäjän määrittelemään” strategiaan verrattuna, vaikka epidemian kustannuksissa ei ole juurikaan eroa avoimen silmukan ja MPC-kehyksen välillä (ks. jäljempänä). Tilan lisääminen likimääräiseen malliin parantaa hallintaa entisestään, mikä johtaa pienimpiin epidemian aiheuttamiin kustannuksiin, kun käytetään tilallista MPC-kehystä.

Kuvaileva malli havainnollistaa hallinnan parannuksia, joita voidaan saavuttaa yhdistämällä OCT sekä avoimen silmukan että MPC:n kanssa. OCT-analyysien keskeisiä tuloksia ovat ohjauksen kytkentäajat. Käyttämällä jommankumman likimääräisen mallin kytkentäohjauksia avoimen ohjauksen kanssa saadaan alhaisemmat epidemian kustannukset kuin naiivisti valituilla ”käyttäjän määrittelemillä” strategioilla. MPC-säätimissä oleva takaisinkytkentä mahdollistaa epidemian kustannusten pienentämisen entisestään. Arvioimalla uudelleen kytkentöjen ajoitusta epidemian aikana ja ottamalla mahdollisesti mukaan lisäkytkentöjä, ohjaus voi reagoida tarkemmin nykyisen simulointitodellisuuden tarkkaan liikerataan (kuva 2b-d). Näin saadaan ohjaus, joka on kestävämpi epävarmuuden ja likimääräisen mallin systemaattisten virheiden suhteen ja toimii siten paremmin monimutkaisessa simulointimallissa.

Riskiperusteisissa strategioissa avoimen silmukan ja MPC:n välillä on vain vähän eroa. Tämä johtuu siitä, että korkean riskiryhmän rokotuksista matalan riskiryhmän rokotuksiin siirtymisen tarkka ajoitus ei vaikuta merkittävästi epidemian kustannuksiin (sähköinen lisämateriaali, kuva S11). Tautien leviämisen ajoitus alueille B ja C vaihtelee suuresti simulointijaksojen välillä (sähköinen lisäaineisto, kuva S2). Spatiaalisen likimääräisen mallin mahdolliset lisäkytkennät antavat MPC-säätimelle enemmän joustavuutta reagoida tähän vaihteluun, joten spatiaalinen MPC-ohjaus on huomattavasti parempi kuin avoimen ohjauksen malli, joka ei pysty sopeutumaan häiriöihin. Säätimen suorituskyky liittyy läheisesti likimääräisen mallin tarkkuuteen. Esimerkissämme spatiaalinen dynamiikka on selvästi tärkeää alueiden välisen leviämisen ajoituksen vuoksi, joten spatiaalisen mallin tietoisemmat säätimet päihittävät riskiperusteiset strategiat.

Keskustelu

Tuloksemme osoittavat, että likimääräisen mallin valinta vaikuttaa sekä avoimen silmukan että MPC-strategioiden suorituskykyyn. Tässä olemme löytäneet sopivan likimääräisen mallin ad hoc -menetelmällä, mutta keskeinen tulevaisuuden haaste on kehittää muodollisempi menetelmä sopivimman likimääräisen mallin valitsemiseksi. Tarkempi malli voi antaa parempia ennusteita ja siten ohjausta, joka on lähempänä todellista optimia, mutta yksinkertaisemmat mallit ovat usein riittäviä, ja tarkkuus on tasapainotettava lisätyn monimutkaisuuden ja optimointirajoitusten kanssa. Yhtenä vaikeutena tässä on se, että aina ei ole selvää, missä on matemaattisen tai laskennallisen toteutettavuuden raja, ja näin ollen se, kuinka monimutkainen malli voidaan tehdä käytännössä. On myös vaikeaa määrittää matemaattisesti ja systemaattisesti, mitkä dynamiikan osatekijät on tärkeää kuvata tarkasti. Tämä avainkysymys on kuitenkin otettava huomioon, koska sen vaikutukset liittyvät suoraan reaalimaailman sovelluksiin.

Käytännön taudintorjunta edellyttää todellisen järjestelmän tutkimuksia epidemian tilan arvioimiseksi. Sekä open-loop- että MPC-ohjaus optimoivat ohjausta käyttämällä ennusteita tulevasta dynamiikasta, mikä tekee niistä molemmista feed-forward-säätimiä. Näiden järjestelmien perustana oleva likimääräinen malli mahdollistaa tietoon perustuvien päätösten tekemisen tutkimusten välillä, mikä johtaa ohjaukseen, joka on lähempänä todellista optimia. Tarkkojen ennusteiden avulla voidaan välttää jatkuvia tai hyvin tiheitä tutkimuksia, jotka voivat olla kalliita tai logistisesti haastavia. Kuten aiemmin todettiin, MPC:n takaisinkytkentäsilmukan toistuvat päivitykset parantavat näitä ennusteita ja siten myös ohjauksen suorituskykyä. Jokainen päivitys edellyttää kuitenkin todellisen järjestelmän valvontaa, joten päivitystiheys on valittava siten, että järjestelmän paremman tuntemuksen ja valvontaan liittyvien rajoitusten välinen tasapaino saavutetaan.

Tässä artikkelissa olemme keskittyneet ylhäältä alaspäin suuntautuvaan lähestymistapaan, jossa on löydetty vankkoja, käytännössä sovellettavia strategioita hyödyntämällä OCT:tä simulointimallien optimoinnissa. Vastaavasti monissa tutkimuksissa käytetään OCT:tä ilman simulointimalleja, ja harvoin tarkastellaan tuloksena saatujen optimaalisten ohjausten käytännön soveltamista. Tässä alhaalta ylöspäin suuntautuvassa lähestymistavassa järjestelmä tulosten testaamiseksi realistisilla järjestelmillä on elintärkeä, jotta voidaan varmistaa, että nämä tulokset ovat vankkoja lisärealismia varten. Tässä tarkastellun MPC-kehyksen käyttäminen voisi olla yksi tapa, jolla OCT-tutkijat voisivat osoittaa työnsä mahdollisen vaikutuksen laajemmalle yleisölle.

Vaihtoehtoisten simulointimallien parametrisointien tyhjentävä testaaminen ei kuulu tämän tutkimuksen piiriin, mutta yleisesti ottaen havaitsemme, että spatiaalinen MPC suoriutuu parhaiten myös muilla kohtuullisilla parametrijoukoilla (sähköinen lisämateriaali, S3). Olemme kauttaaltaan olettaneet, että kyseisestä todellisesta järjestelmästä voidaan rakentaa tarkka simulointimalli ja että valitulle deterministiselle likimääräiselle mallille voidaan sovittaa yksi ainoa parametrisarja. Todellisuudessa simulaattorin parametreihin voi liittyä huomattavaa epävarmuutta, joten yhden deterministisen mallin sovittaminen voi olla haastavaa. Tulevaisuuden tutkimuskysymys olisi, miten näitä epävarmuustekijöitä voitaisiin käsitellä, ehkä myös sisällyttämällä parempaa tietoa parametreista simuloinnin edetessä.

OCT:n löytämät strategiat ovat hyvin riippuvaisia tavoitefunktion täsmällisestä muodosta, jonka olemme tässä valinneet hyvin yksinkertaiseksi. Jos tavoitetta laajennettaisiin siten, että se sisältäisi sekä valvontaan että kuhunkin strategian vaihtamiseen liittyvät kustannukset, voitaisiin arvioida yksityiskohtaisemmin näiden monimutkaisten strategioiden toteuttamisen käytännöllisyyttä. Tarvitaan lisätutkimusta siitä, miten hyvin erilaisten kustannusten, esimerkiksi hoitokustannusten ja tautitaakan, tasapainottamista voidaan kvantifioida. Ihmisen sairauksissa kustannusvaikuttavuusanalyysit perustuvat yleensä laatuun mukautettuihin elinvuosiin . Samanlaista konseptia voitaisiin kenties käyttää kasvi- ja eläintautien osalta, jolloin voitaisiin laskea myös sadonmenetykset sekä vaikutukset esimerkiksi hyvinvointiin, biologiseen monimuotoisuuteen ja matkailuun . Kuvaamamme menetelmät eivät kuitenkaan ole riippuvaisia valvonta- tai tavoitefunktion muodosta. Sopivan likimääräisen mallin tapauksessa MPC:n palaute takaa tarkat ennusteet, joten sen pitäisi aina parantaa suorituskykyä avoimen silmukan malliin verrattuna. Kuvaamiemme kehysten avulla voidaan tarjota ylimääräinen, puolueeton ohjausskenaario jo yleisesti käytössä olevaan strategiatestausprosessiin.

Tässä artikkelissa olemme osoittaneet, että takaisinkytkentäisen ohjauksen kytkeminen simulointimalleihin ja OCT:hen voi auttaa suunnittelemaan tehokkaita ja vankkoja interventiostrategioita ihmis-, eläin- ja kasvipopulaatioiden patogeenien hallintaa varten. Vaikka näillä tekniikoilla voidaankin siirtää optimaalisen ohjauksen tuloksia realistisempiin simulaatioihin ja siten käytännön sovelluksiin, löydetyt strategiat herättävät kysymyksen tulosten välitettävyydestä. Kun kahden, rakenteeltaan monimutkaisen ja matemaattisesti monimutkaisen mallin välillä on monimutkaisia takaisinkytkentästrategioita, kokonaistulosta ei ole enää helppo selittää. Tulevassa tutkimuksessa on näin ollen keskityttävä simulointimallien tarkkuuden parantamiseen ja niiden luotettavuuden analysointiin, jotta simulaatioiden avulla voidaan todeta lopullisesti näiden monimutkaisten MMA-pohjaisten strategioiden hyöty.

Tietojen saatavuus

Koko koodi ja animaatiot ovat saatavilla osoitteessa https://github.com/ehbussell/Bussell2018Model.

Tekijöiden panos

Kilpailevat etunäkökohdat

Meillä ei ole kilpailevia etuja.

Rahoitus

E.H.B. kiittää Ison-Britannian Biotekniikan ja Biotieteiden Tutkimusneuvostoa (BBSRC) tuesta Cambridgen yliopiston DTP-tohtoriopiskelijan apurahan kautta.

Footnotes

Yksi 16:sta artikkelista teemanumeroon ’Modelling infectious disease outbreaks in humans, animals and plants: epidemic forecasting and control’.

Sähköinen lisämateriaali on saatavilla verkossa osoitteessa https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.4462796.