OMIM Entry – # 606812 – FUMARAASIN VAJAATOIMINTA; FMRD

TEKSTI

Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska fumaraasinvajaatoiminta (FMRD) johtuu homotsygoottisesta tai yhdistelmäheterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 1q43 sijaitsevassa fumaraattihydraasigeenissä (FH; 136850).

Heterotsygoottinen mutaatio FH-geenissä voi aiheuttaa perinnöllistä leiomyomatoosia ja munuaissolusyöpää (HLRCC; 150800).

Fumaraasin puutos on vakava autosomaalinen resessiivinen aineenvaihduntasairaus, jolle on ominaista varhain alkava hypotonia, syvä psykomotorinen jälkeenjääneisyys ja aivojen poikkeavuudet, kuten aivokurkiaisen (corpus callosum) ageneesi, hyrräkehän viat ja ventrikulomegalia. Monilla potilailla esiintyy vastasyntyneisyyshäiriöitä, metabolista asidoosia ja/tai enkefalopatiaa (yhteenveto: Kerrigan ym., 2000 ja Mroch ym., 2012).

Zinn ym. (1986) raportoivat tapauksen mitokondriaalista enkefalopatiaa sairastavasta miespuolisesta pikkulapsesta, joka esitettiin 1 kuukauden iässä ja jolla esiintyi kyvyttömyyttä menestyä, kehitysviivästymää, hypotoniaa, aivojen surkastumista, maito- ja pyruviinihappohappoasidemiaa sekä fumaarista happoasiduriaa. Potilas kuoli 8 kuukauden iässä. Luustolihaksesta eristetyissä mitokondrioissa havaittiin selektiivisiä puutteita glutamaatin ja sukkinaatin hapettumisessa, kun taas eristetyt maksan mitokondriot hapettivat näitä normaalisti. Fumaraasiaktiivisuus puuttui käytännöllisesti katsoen molempien lähteiden mitokondrioista. Myös maksan ja lihaksen homogenaatit osoittivat hyvin paljon vähentynyttä fumaraasiaktiivisuutta, mikä osoittaa, että myös entsyymin sytosolinen muoto oli puutteellinen. Fumaraasin intramitokondriaalisen kertymisen elinkohtaisten erojen uskottiin selittävän luurankolihaksessa havaitut selektiiviset hapettumisvauriot, joita ei havaittu maksan mitokondrioissa.

Whelan ym. (1983) raportoivat eristettyä fumaarihappouriaa kahdella aikuisella sisaruksella, joilla oli kehitysvammaisuutta ja puhevammaisuutta. Kirjoittajat johtivat lisääntyneen virtsaan erittymisen munuaisten puhdistuman puutteesta; fumaraasiaktiivisuutta ei arvioitu. Petrova-Benedict ym. (1987) raportoivat fumaraasin puutostapauksesta kehitysvammaisella lapsella, jolla oli 6 kuukauden iässä hypotonia, mikrokefalia ja viivästynyt kehitys. Fumaraasi oli puutteellinen sekä mitokondriossa että sytosolissa, mutta sytosolinen entsyymi näytti kärsivän vakavammin. Snodgrass (1987) kommentoi lievän hyperammonemian esiintymistä fumaraasin puutoksessa. Gellera ja muut (1990) kuvasivat fumaraasin puutoksen kliinisiä piirteitä. Seitsemän kuukauden ikäinen poika kuoli dementoituneena sen jälkeen, kun kliiniselle taudinkululle oli ominaista yleistyneet kouristukset, psykomotorinen heikkeneminen ja fumaarihappouria. Sekä mitokondriaalisten että sytosolisten fumaraasien selvä puutos havaittiin luurankolihaksessa, aivoissa, pikkuaivoissa, sydämessä, munuaisissa, maksassa ja viljellyissä fibroblasteissa. Fumaraasia vastaan ristireagoivaa materiaalia esiintyi näissä kudoksissa vähäisiä määriä.

Kerrigan ym. (2000) raportoivat kliiniset piirteet 8 sairastuneesta jäsenestä, jotka kuuluivat suureen sukulaisperheeseen, jolla oli fumaraasipuutos ja jotka asuivat eristyneessä yhteisössä Yhdysvaltojen lounaisosassa. Potilaiden ikä vaihteli 20 kuukaudesta 12 vuoteen. Kaikki potilaat olivat syvästi kehitysvammaisia, eikä heillä ollut kielellistä kehitystä. Vain yksi lapsi oli pystynyt kävelemään itsenäisesti; kaikki muut eivät kyenneet istumaan. Kaikilla potilailla oli suhteellinen makrokefalia ja kammioiden laajentuma. Muita yhteisiä piirteitä olivat hypotonia, kouristukset ja status epilepticus. Dysmorfisiin piirteisiin kuuluivat otsapoimu, hypertelorismi, painunut nenäsilta, anteverted nares ja korkeakaarinen suulaki. Viidellä kahdeksasta oli syntyessään polysytemia. Neurokuvantamisessa havaittiin silmiinpistäviä poikkeavuuksia aivoissa, mukaan lukien polymikrogyria, otsasarvien kulmikkuus, pienentynyt periventrikulaarinen valkea aine ja pieni aivorunko. Neljällä potilaalla oli näköhermon hypoplasiaa tai kalpeutta.

Mroch ym. (2012) raportoivat kahdesta veljeksestä, jotka olivat syntyneet toisistaan riippumattomille vanhemmille ja joilla oli geneettisesti vahvistettu FH:n puutos, joka johti kuolemaan imeväisiässä. Ensimmäinen poika syntyi ennenaikaisesti raskaudesta, johon liittyi polyhydramnioosi, ja hänellä ilmeni hypotoniaa ja hengitysvajausta syntymän jälkeen. Raskausviikolla 20 tehdyssä ultraäänitutkimuksessa oli todettu corpus callosumin ageneesi, ventrikulomegalia, molemminpuolinen munuaisten pyelektaasi ja ventrikuloseptinen vika. Kuolemanjälkeinen kuvantaminen osoitti lissensefaliaa. Hänelle kehittyi vakava metabolinen asidoosi, nekrotisoiva enterokoliitti, maksan vajaatoiminta, johon liittyi koagulopatiaa ja hyperbilirubinemiaa, ja enkefalopatia, jonka seurauksena hän kuoli 22 päivän iässä. Biokemialliset tutkimukset osoittivat, että virtsan tyrosiinimetaboliitit, sitruunakierron välituotteet, sitrulliini, fumaari-, omena- ja meripihkahappo olivat lisääntyneet, ja ihobiopsia osoitti fumaraasin puutosta. Post mortem -tutkimuksessa vatsa oli turvonnut, ja maksassa todettiin maksansisäinen sappitukos. Maksan elektronimikroskopiassa havaittiin useita turvonneita mitokondrioita, joissa oli litteitä, levymäisiä, sattumanvaraisesti sijoittuneita cristaeja. Geneettisessä analyysissä todettiin FH-geenin pistemutaation ja FH-geenin deleetio (136850.0010 ja 136850.0011). Puutoksen vahvistava prenataalidiagnoosi tehtiin seuraavassa raskaudessa amnionisolujen geenitestauksella. Ultraäänitutkimuksessa 20 raskausviikolla todettiin ventrikulomegalia, roikkuva choroid plexus ja mahdollinen corpus callosumin ageneesi. Vanhemmat päättivät jatkaa raskautta, mutta lapsi kuoli 26. päivänä. Kuolemanjälkeisessä tutkimuksessa todettiin jälleen maksan vaurioituminen, fibroosi, rautakerrostumat ja sappitukos. Elektronimikroskopiassa havaittiin epänormaaleja mitokondrioita, jotka olivat samanlaisia kuin veljellä, jolla oli sairaus. Kumpikin sairastumaton vanhempi oli heterotsygoottinen yhden mutaation suhteen, eikä kummallakaan ollut syöpää tai HLRCC:hen viittaavia poikkeavia iholöydöksiä.

Prasad et al. (2017) raportoivat kahdesta sisaruksesta, joilla oli FMRD:n lievennetty muoto, johon kuului enkefalopatian puuttuminen ja lähes normaalit virtsan fumaarihappotasot. Vanhemman sisaruksen 2,5 vuoden iässä arvioitiin menestymishäiriön ja kehitysviiveiden vuoksi. Hänellä oli aiemmin ollut ummetusta, ja hän tarvitsi gastrostomiaputken ruokintaongelmien vuoksi. Hänellä oli kasvojen dysmorfismia, kuten mikrokefalia, epikanttaalipoimut, molemminpuolinen karsastus, matalat korvat, leveä nenäsilta ja telttautunut ylähuuli. Neurologinen tutkimus osoitti lievää ataksiaa ja hypotoniaa. Ennen 10 vuoden ikää hän sai fokaalisia kohtauksia, joihin liittyi sekundaarinen yleistyminen. Kymmenvuotiaana hänen kehityksensä oli asianmukaista, mutta hänen käyttäytymisensä oli epätavallista, mm. hän laittoi esineitä suuhunsa ja vahingoitti itseään. Nuoremmalla sisaruksella raportoitiin olevan kehitysviivästymiä, syömisongelmia ja siskon kaltaisia dysmorfismeja.

Petrova-Benedictin ym. (1987) raportoimassa tapauksessa sairastuneen lapsen vanhemmat olivat ensiserkkuja. Gelleran ym. (1990) raportoimassa tapauksessa autosomaalista resessiivistä periytymistä tuki se, että vanhempien viljellyistä fibroblasteista saatujen mitokondrioiden ja sytosolin fumaraasiaktiivisuus oli 30-50 prosenttia normaalista.

Coughlin ym. (1993) tunnistivat homotsygoottisen mutaation FH-geenissä (136850.0001) potilaalla, jolla oli fumaraasin puutos. Bourgeron ym. (1993, 1994) tunnistivat homotsygoottisen mutaation fumaraasigeenissä (136850.0002) kahdella potilaalla, joilla oli fumaraasipuutokseen liittyvä etenevä enkefalopatia.

Kahdella veljeksellä, joilla oli infantiili-letaalinen fumaraasin puutos, Mroch ym. (2012) tunnistivat FH-geenissä (136850.0010-136850.0011) yhdistelmäheterotsygoottisia mutaatioita.

Kahdella sisaruksella, joilla oli FMRD:n heikentynyt muoto, Prasad ym. (2017) tunnistivat yhdistelmäheterotsygoottisia mutaatioita FH-geenissä: duplikaatio (K477dup; 136850.0012) ja liitospaikkamutaatio (136850.0013). Sisaruksilla ei ollut enkefalopatiaa ja virtsan fumaarihappotasot olivat lähes normaalit. Mutaatiot segregoituivat häiriön kanssa suvussa.

Fumaraasipuutoksen esiintyvyys on epätavallisen suuri Yhdysvaltojen lounaisosissa Myöhempien Aikojen Pyhien Jeesuksen Kristuksen Fundamentalistisen Kirkon (Fundamentalist Church of Jesus Christ of Latter Day Saints, FLDS) jäsenillä, uskonnollisessa yhteisössä, joka harrastaa sisäsiitosta ja moniavioisuutta. Geenivirhe jäljitettiin yhdelle yhteisön perustajapatriarkoista, edesmenneelle Joseph Smith Jessopille ja hänen ensimmäiselle moniarvoiselle vaimolleen, joilla oli 14 yhteistä lasta (Dougherty, 2005) (Dougherty, 2005).