Klikkauskemia

Klikkauskemian mekanismi

Klikkauskemia on uudempi lähestymistapa lääkeaineen kaltaisten molekyylien synteesiin, joka voi nopeuttaa lääkeaineiden keksimisprosessia hyödyntämällä muutamia käytännöllisiä ja luotettavia reaktioita. Sharpless ja työtoverit määrittelivät, mikä tekee klikkausreaktiosta sellaisen, joka on laaja-alainen ja helppo toteuttaa, jossa käytetään vain helposti saatavilla olevia reagensseja ja joka on epäherkkä hapelle ja vedelle. Itse asiassa useissa tapauksissa vesi on ihanteellinen reaktion liuotin, sillä se tarjoaa parhaat saannot ja korkeimmat nopeudet. Reaktiotyöskentelyssä ja puhdistuksessa käytetään hyvänlaatuisia liuottimia ja vältetään kromatografiaa.1

Click Chemistry Reaktioprosessit

• Yksinkertainen suorittaa
• Modulaarinen
• Laaja soveltamisala
• Korkea saanto
• Teräspesifinen
• Noudattaa vihreän kemian

12:ta periaatetta tuottamalla vain vaarattomia sivutuotteita, jotka voidaan poistaa muilla kuin kromatografisilla menetelmillä

Click Chemistry Reaktion ominaisuudet1

• Yksinkertaiset reaktio-olosuhteet
• Helppojakin ja helposti saatavilla olevia lähtöaineita ja reagensseja
• Ei käytetä liuotinta, hyvänlaatuinen liuotin (kuten vesi) tai helposti poistettava liuotin
• Yksinkertainen tuotteen eristäminen
• Tuotteen tulisi olla stabiili fysiologisissa olosuhteissa

Click-kemiaan liittyy modulaarisen lähestymistavan käyttö, ja sillä on tärkeitä sovelluksia lääkeaineiden keksimisessä, kombinatorisessa kemiassa, kohde-esimerkkiin perustuvassa in situ-kemiassa ja DNA-tutkimuksessa.1

Klikkausuniversumin muodostavista reaktioista ”täydellinen” esimerkki on alkyynien Huisgenin 1,3-dipolaarinen sykladitionointi atsideihin 1,4-disubstituoitujen 1,2,3-triatsolien muodostamiseksi (kaavio 1). Kupari(I)-katalysoitu reaktio on lievä ja erittäin tehokas, se ei vaadi suojaryhmiä eikä puhdistusta monissa tapauksissa.2 Atsidien ja alkyynien funktionaaliset ryhmät ovat suurelta osin inerttejä biologisille molekyyleille ja vesipitoisille ympäristöille, mikä mahdollistaa Huisgenin 1,3-dipolaarisen sykladition käytön kohdeohjatussa synteesissä3 ja aktiivisuuteen perustuvassa proteiinien profiloinnissa.4 Triatsolilla on yhtäläisyyksiä luonnossa kaikkialla esiintyvän amidiryhmän kanssa, mutta se ei ole amidien tapaan hajoamisherkkä. Lisäksi niitä on lähes mahdotonta hapettaa tai pelkistää.

Cu-(II)-suolojen ja askorbaatin käyttäminen askorbaatin kanssa on ollut valittujen menetelmien valinta 1,2,3-triatsolien preparatiiviseen synteesiin, mutta se on ongelmallista biosidontasovelluksissa. Trisamiinin, TBTA:n (kuva 1), on kuitenkin osoitettu tehostavan tehokkaasti kuparikatalysoitua sykladitiota vahingoittamatta biologisia telineitä.5

Sharpless ja työtoverit raportoivat ruteniumkatalysoidusta atsidien sykladitiosta alkyynien kanssa, jolloin muodostuu komplementaarisia 1,5-disubstituoituja triatsoleja.6 Useita ruteniumkomplekseja käytettiin, mutta pentametyylisyklopentadienyylianalogit (Cp*) antoivat parhaat tulokset, ja useimmissa tapauksissa käytettiin Cp*RuCl(PPh3)2:ta. Siinä missä Cu(I)-katalysoitu reaktio rajoittuu terminaalisiin alkyyneihin, Ru(II)-katalysoitu reaktio on aktiivinen myös sisäisillä alkyyneillä (Kaavio 2).

Vielä monet alifaattiset atsidit eivät tietenkään ole kaupallisesti saatavilla. Carreira ja työtoverit raportoivat hiljattain aktivoimattomien olefiinien hydroatsidaatiosta alkyyliatsidien saamiseksi kobolttikatalyytin läsnä ollessa, joka on valmistettu in situ Schiffin emäsligandista ja Co(BF4)2-6H2O:sta (kaavio 3).7 Lisäksi reaktio voidaan yhdistää Sharpless-sykladition kanssa 1,4-triatsolin saamiseksi one-pot-prosessissa.

Olemme iloisia voidessamme tarjota Sigma-Aldrich®-klikkauskemian reagensseja ja substraatteja tutkimustarpeisiinne.