Química del clic

Mecanismo de la química del clic

La química del clic es un nuevo enfoque para la síntesis de moléculas similares a los fármacos que puede acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos utilizando unas pocas reacciones prácticas y fiables. Sharpless y sus colaboradores definieron lo que es una reacción de clic como una reacción de amplio alcance y fácil de realizar, que utiliza sólo reactivos fácilmente disponibles y que es insensible al oxígeno y al agua. De hecho, en varios casos el agua es el disolvente ideal para la reacción, ya que proporciona los mejores rendimientos y las tasas más altas. La elaboración y purificación de la reacción utiliza disolventes benignos y evita la cromatografía.1

Procesos de Reacción Química

• Simple de realizar
• Modular
• Amplio alcance
• Altos rendimientos
• Específicos
• Se adhieren a los

12 Principios de la Química Verde al generar sólo subproductos inofensivos que pueden ser eliminados por métodos no cromatográficos

Características de la Reacción de Química Verde1

• Condiciones de reacción sencillas
• Materiales de partida y reactivos fáciles de conseguir
• Uso de ningún disolvente, un disolvente benigno (como el agua), o uno que se elimine fácilmente
• Aislamiento sencillo del producto
• El producto debe ser estable en condiciones fisiológicas

La química de clic implica el uso de un enfoque modular y tiene importantes aplicaciones en el campo del descubrimiento de fármacos, la química combinatoria, la química in situ basada en dianas y la investigación del ADN.1

De las reacciones que componen el universo click, el ejemplo «perfecto» es la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen de alquinos a azidas para formar 1,4-disubsituados-1,2,3-triazoles (Esquema 1). La reacción catalizada por cobre(I) es suave y muy eficiente, no requiere grupos protectores y, en muchos casos, no requiere purificación.2 Los grupos funcionales azida y alquino son en gran medida inertes frente a las moléculas biológicas y los entornos acuosos, lo que permite el uso de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen en la síntesis guiada por objetivos3 y en la elaboración de perfiles proteicos basados en la actividad.4 El triazol tiene similitudes con la ubicua fracción de amida que se encuentra en la naturaleza, pero a diferencia de las amidas, no es susceptible de escisión. Además, son casi imposibles de oxidar o reducir.

El uso de sales de Cu(II) con ascorbato ha sido el método de elección para la síntesis preparativa de 1,2,3-triazoles, pero es problemático en aplicaciones de biocojugación. Sin embargo, se ha demostrado que la trisamina, TBTA (Figura 1), mejora eficazmente la cicloadición catalizada por cobre sin dañar los andamios biológicos.5

Sharpless y colaboradores informaron de la cicloadición catalizada por rutenio de azidas a alquinos para formar los triazoles complementarios 1,5-disustituidos.6 Se emplearon varios complejos de rutenio, pero los análogos de pentametilciclopentadienilo (Cp*) dieron los mejores resultados, empleándose Cp*RuCl(PPh3)2 en la mayoría de los casos. Mientras que la reacción catalizada por Cu(I) se limita a alquinos terminales, la reacción catalizada por Ru(II) es activa también con alquinos internos (Esquema 2).

Por supuesto, muchas azidas alifáticas no están disponibles comercialmente. Carreira y colaboradores informaron recientemente de la hidroazidación de olefinas no activadas para producir alquil azidas en presencia de un catalizador de cobalto preparado in situ a partir de un ligando de base Schiff y Co(BF4)2-6H2O (Esquema 3).7 Además, la reacción puede acoplarse a la cicloadición de Sharpless para producir el 1,4-triazol en un proceso de una sola vez.

Nos complace ofrecer reactivos y sustratos de química de clic de Sigma-Aldrich® para sus necesidades de investigación.