Jevtana

ADVERTENCIAS

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PRECAUCIONES

Supresión de la médula ósea

Jevtana está contraindicado en pacientes con neutrófilos ≤1.500/mm3. Vigilar estrechamente a los pacientes con hemoglobina <10 g/dL.

Puede producirse una supresión de la médula ósea manifestada como neutropenia, anemia, trombocitopenia y/o pancitopenia. Se han notificado muertes por neutropenia.

En un ensayo aleatorizado (TROPIC) en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración previamente tratados, cinco pacientes (1,3%) murieron por infección (sepsis o shock séptico). Todos tenían neutropenia de grado 4 y uno tenía neutropenia febril. La muerte de otro paciente se atribuyó a una neutropenia sin infección documentada. Veintidós (6%) pacientes interrumpieron el tratamiento con JEVTANA debido a neutropenia, neutropenia febril, infección o sepsis. La reacción adversa más común que condujo a la interrupción del tratamiento en el grupo de JEVTANA fue la neutropenia (2%). Se ha observado neutropenia de grado 3-4 en el 82% de los pacientes tratados con JEVTANA en el ensayo aleatorizado.

En un ensayo aleatorizado (PROSELICA) en el que se compararon dos dosis de JEVTANA en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración previamente tratado, 8 pacientes (1%) en el brazo de 20 mg/m2 y 15 pacientes (3%) en el brazo de 25 mg/m2 murieron a causa de una infección; de ellos, 4 muertes en el brazo de 20 mg/m2 y 8 muertes en el brazo de 25 mg/m2 se produjeron en los primeros 30 días de tratamiento.

Se notificaron reacciones adversas infecciosas en menos pacientes que recibieron JEVTANA 20 mg/m2. Experimentaron infecciones de grado 1-4 160 pacientes (28%) en el brazo de 20 mg/m2 y 227 pacientes (38%) en el brazo de 25 mg/m2. Experimentaron infecciones de grado 3-4 57 pacientes (10%) del brazo de 20 mg/m2 y 120 pacientes (20%) del brazo de 25 mg/m2. Se demostró la no inferioridad para la supervivencia global entre estos dos brazos.

En base a las directrices para el uso de G-CSF y el perfil de reacciones adversas de JEVTANA, se recomienda la profilaxis primaria con G-CSF en pacientes con características clínicas de alto riesgo (pacientes de edad avanzada, estado de rendimiento deficiente, episodios previos de neutropenia febril, puertos de radiación previos extensos, estado nutricional deficiente u otras comorbilidades graves) que los predisponen a mayores complicaciones de la neutropenia prolongada. No se ha estudiado la eficacia de la profilaxis primaria con G-CSF en pacientes que reciben JEVTANA. Debe considerarse el uso terapéutico de G-CSF y la profilaxis secundaria en todos los pacientes con mayor riesgo de complicaciones por neutropenia.

Es esencial la monitorización de los recuentos sanguíneos completos semanalmente durante el ciclo 1 y antes de cada ciclo de tratamiento posterior para poder ajustar la dosis, si es necesario .

Aumento de las toxicidades en pacientes de edad avanzada

En un ensayo aleatorizado (TROPIC), el 2% de los pacientes (3/131) <65 años de edad y el 6% (15/240) ≥65 años de edad murieron por causas distintas a la progresión de la enfermedad en los 30 días siguientes a la última dosis de JEVTANA. Los pacientes ≥65 años de edad son más propensos a experimentar ciertas reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril. La incidencia de las siguientes reacciones adversas de grado 3-4 fue mayor en los pacientes ≥65 años de edad en comparación con los pacientes más jóvenes; neutropenia (87% frente a 74%), y neutropenia febril (8% frente a 6%).

En un ensayo clínico aleatorizado (PROSELICA) en el que se compararon dos dosis de JEVTANA, se produjeron muertes por infección en los 30 días siguientes al inicio de JEVTANA en el 0.El 7% (4/580) de los pacientes del brazo de 20 mg/m2 y el 1,3% (8/595) de los pacientes del brazo de 25 mg/m2; todos estos pacientes tenían >60 años de edad.

En PROSELICA, en el brazo de 20 mg/m2, el 3% (5/178) de los pacientes <65 años de edad y el 2% (9/402) ≥65 años de edad murieron por causas distintas a la progresión de la enfermedad en los 30 días siguientes a la última dosis de JEVTANA. En el brazo de 25 mg/m2, el 2% (3/175) de los pacientes <65 años de edad y el 5% (20/420) ≥65 años de edad murieron por causas distintas a la progresión de la enfermedad en los 30 días siguientes a la última dosis de JEVTANA .

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a los pocos minutos de iniciada la perfusión de JEVTANA, por lo que debe disponerse de instalaciones y equipos para el tratamiento de la hipotensión y el broncoespasmo. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad graves que pueden incluir erupción/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo.

Premedicar a todos los pacientes antes de iniciar la perfusión de JEVTANA . Observar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad graves requieren la interrupción inmediata de la infusión de JEVTANA y un tratamiento adecuado. JEVTANA está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cabazitaxel o a otros medicamentos formulados con polisorbato 80 .

Reacciones adversas gastrointestinales

Pueden producirse náuseas, vómitos y diarrea grave, en ocasiones. En los ensayos clínicos aleatorios se produjeron muertes relacionadas con la diarrea y el desequilibrio electrolítico. Pueden ser necesarias medidas intensivas para la diarrea grave y el desequilibrio electrolítico. Se recomienda la profilaxis antiemética. Tratar a los pacientes con medicamentos de rehidratación, antidiarreicos o antieméticos según sea necesario. Puede ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis si los pacientes experimentan diarrea de grado ≥3.

Se han notificado hemorragias y perforaciones gastrointestinales (GI), íleo, enterocolitis, enterocolitis neutropénica, incluso con desenlace fatal, en pacientes tratados con JEVTANA . El riesgo puede aumentar con la neutropenia, la edad, el uso de esteroides, el uso concomitante de AINE, la terapia antiplaquetaria o los anticoagulantes, y los pacientes con antecedentes de radioterapia pélvica, adherencias, ulceración y hemorragia gastrointestinal.

El dolor y la sensibilidad abdominal, la fiebre, el estreñimiento persistente, la diarrea, con o sin neutropenia, pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben evaluarse y tratarse rápidamente. Puede ser necesario retrasar o interrumpir el tratamiento con JEVTANA.

La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales es mayor en los pacientes que han recibido radiación previa. En PROSELICA, se notificó diarrea en el 41% (297/732) de los pacientes que habían recibido radiación previa y en el 27% (118/443) de los pacientes sin radiación previa. De los pacientes que habían recibido radiación previamente, más pacientes en el brazo de 25 mg/m2 informaron de diarrea, en comparación con los pacientes en el brazo de 20 mg/m2.

Insuficiencia renal

En el ensayo clínico aleatorizado (TROPIC), se produjo insuficiencia renal de cualquier grado en el 4% de los pacientes en tratamiento con JEVTANA, incluyendo cuatro casos con resultado fatal. La mayoría de los casos se produjo en asociación con sepsis, deshidratación o uropatía obstructiva . Algunas muertes por insuficiencia renal no tenían una etiología clara. Deben tomarse las medidas adecuadas para identificar las causas de la insuficiencia renal y tratarlas de forma agresiva.

Trastornos urinarios incluyendo cistitis

Con JEVTANA se han notificado casos de cistitis, cistitis por radiación y hematuria, incluso que han requerido hospitalización, en pacientes que han recibido previamente radiación pélvica . En PROSELICA, se notificaron cistitis y cistitis por radiación en el 1,2% y el 1,5% de los pacientes que recibieron radiación previa, respectivamente. Se notificó hematuria en el 19,4% de los pacientes que recibieron radiación previa y en el 14,4% de los pacientes que no recibieron radiación previa. La cistitis por recuerdo de la radiación puede ocurrir en una etapa tardía del tratamiento con JEVTANA. Vigile a los pacientes que recibieron previamente radiación pélvica para detectar signos y síntomas de cistitis mientras reciben JEVTANA. Interrumpir o suspender JEVTANA en pacientes que experimenten cistitis hemorrágica grave. Puede ser necesario un tratamiento de apoyo médico y/o quirúrgico para tratar la cistitis hemorrágica grave.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de neumonía/neumonitis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda que pueden asociarse a un desenlace fatal . Los pacientes con enfermedad pulmonar subyacente pueden tener un mayor riesgo de sufrir estos acontecimientos. El síndrome de dificultad respiratoria aguda puede ocurrir en el contexto de una infección.

Interrumpir JEVTANA si se desarrollan síntomas pulmonares nuevos o que empeoran. Vigilar estrechamente, investigar con prontitud y tratar adecuadamente a los pacientes que reciben JEVTANA. Considerar la interrupción. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de reanudar el tratamiento con JEVTANA.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Cabazitaxel se metaboliza ampliamente en el hígado.

JEVTANA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total >3 × ULN) . La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤1,5 × ULN o AST >1,5 × ULN) y moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤3,0 × ULN y cualquier AST), según los datos de tolerabilidad en estos pacientes . La administración de JEVTANA a pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada debe llevarse a cabo con precaución y con una estrecha vigilancia de la seguridad.

Información de asesoramiento al paciente

Aconsejar al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA (INFORMACIÓN AL PACIENTE).

Reacciones de hipersensibilidad

Informar a los pacientes sobre el riesgo de hipersensibilidad potencial asociado a JEVTANA. Confirmar que los pacientes no tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cabazitaxel o a otros medicamentos formulados con polisorbato 80. Indique a los pacientes que informen inmediatamente de los signos de una reacción de hipersensibilidad.

Supresión de la médula ósea

Informe a los pacientes de que JEVTANA disminuye el recuento sanguíneo, como los glóbulos blancos, las plaquetas y los glóbulos rojos. Por lo tanto, es importante que se realice una evaluación periódica de su recuento sanguíneo para detectar el desarrollo de neutropenia, trombocitopenia, anemia y/o pancitopenia . Indique a los pacientes que controlen su temperatura con frecuencia e informen inmediatamente de cualquier aparición de fiebre a su profesional sanitario.

Toxicidades aumentadas en pacientes de edad avanzada

Informe a los pacientes de edad avanzada de que ciertos efectos secundarios pueden ser más frecuentes o graves.

Importancia de la prednisona

Explique que es importante tomar la prednisona oral tal como se ha prescrito. Indique a los pacientes que informen si no cumplieron con el régimen de corticosteroides orales.

Infecciones, deshidratación, insuficiencia renal

Explique a los pacientes que se han asociado infecciones graves y mortales, deshidratación e insuficiencia renal con la exposición a cabazitaxel. Los pacientes deben informar inmediatamente a su proveedor de atención médica de la existencia de fiebre, omisión significativa o diarrea, disminución de la producción de orina y hematuria.

Trastornos respiratorios

Explique a los pacientes que con JEVTANA se han producido neumonía/neumonitis intersticial grave y mortal, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Indique a los pacientes que informen inmediatamente de los síntomas pulmonares nuevos o que empeoren a su proveedor de atención médica.

Interacciones con otros medicamentos

Informe a los pacientes sobre el riesgo de interacciones con otros medicamentos y la importancia de proporcionar una lista de medicamentos con y sin receta médica a su proveedor de atención médica.

Toxicidad embriofetal

Aconseje a los pacientes varones con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de cabazitaxel inyectable.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de cabazitaxel.

Cabazitaxel fue positivo para la clastogénesis en el ensayo de micronúcleos in vivo, induciendo un aumento de micronúcleos en ratas a dosis ≥0,5 mg/kg. Cabazitaxel aumentó las aberraciones numéricas con o sin activación metabólica en un ensayo in vitro en linfocitos humanos, aunque no se observó la inducción de aberraciones estructurales. Cabazitaxel no indujo mutaciones en la prueba de mutación inversa bacteriana (Ames). Los resultados positivos de genotoxicidad in vivo son coherentes con la actividad farmacológica del compuesto (inhibición de la despolimerización de la tubulina).

En un estudio de fertilidad realizado en ratas hembras a dosis de cabazitaxel de 0,05, 0,1 o 0,2 mg/kg/día no hubo ningún efecto de la administración del fármaco sobre el comportamiento de apareamiento o la capacidad de quedarse embarazada. En estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas con administración de cabazitaxel por vía intravenosa una vez cada tres semanas durante un máximo de 6 meses, se observó atrofia del útero en el nivel de dosis de 5 mg/kg (aproximadamente el AUC en pacientes con cáncer a la dosis humana recomendada) junto con necrosis de los cuerpos lúteos a dosis ≥1 mg/kg (aproximadamente 0.2 veces el AUC a la dosis humana recomendada clínicamente).

En un estudio de fertilidad en ratas macho, cabazitaxel no afectó al rendimiento del apareamiento ni a la fertilidad a dosis de 0,05, 0,1 o 0,2 mg/kg/día. En estudios toxicológicos de dosis repetidas con la administración de cabazitaxel por vía intravenosa una vez cada tres semanas durante un máximo de 9 meses, se observó degeneración de la vesícula seminal y atrofia de los túbulos seminíferos en los testículos en ratas con una dosis de 1 mg/kg (aproximadamente 0,2 veces la AUC en pacientes con la dosis recomendada en humanos), y se observó una degeneración testicular mínima (necrosis epitelial mínima de una sola célula en el epidídimo) en perros tratados con una dosis de 0.5 mg/kg (aproximadamente 0,1 veces el AUC en pacientes a la dosis humana recomendada).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

JEVTANA está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas porque el medicamento puede causar daño fetal y la posible pérdida del embarazo. JEVTANA no está indicado para su uso en pacientes femeninas. No existen datos en humanos sobre el uso de cabazitaxel inyectable en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, la administración intravenosa de cabazitaxel en ratas preñadas durante la organogénesis causó la muerte embrionaria y fetal a dosis inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos.

Datos

Datos en animales

En un estudio de toxicidad en el desarrollo embrionario temprano en ratas, se administró cabazitaxel por vía intravenosa durante 15 días antes del apareamiento hasta el día 6 de la gestación, lo que provocó un aumento de la pérdida preimplantatoria a 0.2 mg/kg/día y un aumento de las reabsorciones tempranas a ≥0,1 mg/kg/día (aproximadamente 0,06 y 0,02 veces la Cmáx en pacientes a la dosis recomendada en humanos, respectivamente).

En un estudio de toxicidad en el desarrollo embrionario-fetal en ratas, cabazitaxel causó una toxicidad materna y embriofetal consistente en un aumento de la pérdida postimplantación, embrioletalidad y muertes fetales cuando se administró por vía intravenosa a una dosis de 0,16 mg/kg/día (aproximadamente 0.06 veces la Cmáx en pacientes a la dosis humana recomendada). Se observó una disminución del peso medio del feto al nacer asociada a un retraso en la osificación del esqueleto a dosis ≥0,08 mg/kg. Cabazitaxel atravesó la barrera placentaria en las 24 horas siguientes a una única administración intravenosa de 0,08 mg/kg a ratas preñadas en el día gestacional 17. Una dosis de 0,08 mg/kg en ratas dio lugar a una Cmáx de aproximadamente 0,02 veces la observada en pacientes con la dosis recomendada en humanos. La administración de cabazitaxel no dio lugar a anomalías fetales en ratas o conejos a niveles de exposición significativamente inferiores a los previstos en humanos.

Lactancia

Resumen de riesgos

JEVTANA no está indicado para su uso en pacientes femeninas. No se dispone de información sobre la presencia de cabazitaxel en la leche humana, los efectos del medicamento en el lactante o los efectos del medicamento en la producción de leche. Cabazitaxel o los metabolitos de cabazitaxel se excretan en la leche materna de ratas lactantes .

Datos

Datos en animales

En un estudio de excreción de leche, se detectó radiactividad relacionada con cabazitaxel en los estómagos de las crías lactantes a las 2 horas de una administración intravenosa única de cabazitaxel a ratas lactantes a una dosis de 0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la Cmáx en pacientes a la dosis recomendada en humanos). Esta fue detectable 24 horas después de la dosis. Se calculó que aproximadamente el 1,5% de la dosis administrada a la madre pasó a la leche materna.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Contracepción

Machos

Basado en los hallazgos de los estudios de reproducción animal, aconsejar a los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de JEVTANA .

Infertilidad

Machos

Basado en estudios de toxicología animal, cabazitaxel inyectable puede perjudicar la fertilidad humana en varones con potencial reproductivo .

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de JEVTANA en pacientes pediátricos.

JEVTANA se evaluó en 39 pacientes pediátricos (de 3 a 18 años de edad) que recibían GCSF profiláctico. La dosis máxima tolerada (DMT) fue de 30 mg/m2 por vía intravenosa durante 1 hora en el día 1 de un ciclo de 21 días en pacientes pediátricos con tumores sólidos, basándose en la toxicidad limitante de la dosis (DLT) de neutropenia febril. No se observaron respuestas objetivas en 11 pacientes con glioma de alto grado (GAG) refractario o glioma pontino intrínseco difuso (GIPD). Un paciente tuvo una respuesta parcial entre los 9 pacientes con ependimoma.

Se observaron reacciones relacionadas con la infusión/hipersensibilidad en 10 pacientes (26%). Tres pacientes experimentaron acontecimientos adversos graves de reacción anafiláctica. La incidencia de reacciones relacionadas con la infusión/hipersensibilidad disminuyó con la premedicación de esteroides. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes fueron similares a los notificados en adultos.

En base al análisis de farmacocinética poblacional realizado con datos de 31 pacientes pediátricos con cáncer (de 3 a 18 años de edad), los aclaramientos por superficie corporal fueron comparables a los de los adultos.

Uso geriátrico

En el estudio TROPIC, de los 371 pacientes con cáncer de próstata tratados con JEVTANA cada tres semanas más prednisona, 240 pacientes (64,7%) tenían 65 años o más, mientras que 70 pacientes (18,9%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales de eficacia entre los pacientes ≥65 años de edad y los más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada (≥65 años) pueden ser más propensos a experimentar ciertas reacciones adversas. La incidencia de muerte por causas distintas a la progresión de la enfermedad en los 30 días siguientes a la última dosis de cabazitaxel fue mayor en los pacientes de 65 años o más en comparación con los pacientes más jóvenes . La incidencia de neutropenia de grado 3-4 y neutropenia febril fue mayor en los pacientes de 65 años o más en comparación con los pacientes más jóvenes. Las siguientes reacciones adversas de grado 1-4 se notificaron en tasas ≥5% mayores en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes: fatiga (40% vs 30%), neutropenia (97% vs 89%), astenia (24% vs 15%), pirexia (15% vs 8%), mareos (10% vs 5%), infección del tracto urinario (10% vs 3%) y deshidratación (7% vs 2%), respectivamente.

En el estudio PROSELICA, las reacciones adversas de grado 1-4 notificadas en tasas de al menos un 5% más altas en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes fueron diarrea (43% vs 33%), fatiga (30% vs 19%), astenia (22% vs 13%), estreñimiento (20% vs 13%), neutropenia clínica (13% vs 6%), neutropenia febril (11% vs 5%) y disnea (10% vs 3%).

Basado en un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de cabazitaxel entre pacientes <65 años (n=100) y mayores (n=70).

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal que no requieren hemodiálisis. Los pacientes que presenten una enfermedad renal en fase terminal (aclaramiento de creatinina CLCR <15 mL/min/1,73 m2), deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento.

Deterioro hepático

Cabazitaxel se metaboliza ampliamente en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤1,5 × ULN o AST >1,5 × ULN) deben recibir una dosis de JEVTANA de 20 mg/m2. La administración de cabazitaxel a pacientes con insuficiencia hepática leve debe realizarse con precaución y con una estrecha vigilancia de la seguridad . La dosis máxima tolerada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a ≤3,0 × ULN y AST = cualquiera) fue de 15 mg/m2, sin embargo, se desconoce la eficacia a este nivel de dosis. JEVTANA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total >3 × ULN).