Overvågning af brug af første generation af H1-antihistaminer til ældre patienter med demens i Japan: A Retrospective Cohort Study

Abstract

Baggrund. Denne undersøgelse havde til formål at undersøge omfanget af brugen af første generation H1-antihistaminer hos ældre voksne med demens i Japan. Metoder. Undersøgelsesdesignet var en retrospektiv kohorte, der anvendte data om erstatningskrav mellem skatteårene 2010 og 2013. Forsøgspersoner var 75 år eller ældre, diagnosticeret med demens og fik H1-antihistaminer oralt i løbet af undersøgelsesperioden efter at være blevet diagnosticeret med demens. Vi undersøgte det kumulative antal oral indgivne H1-antihistaminer og forholdet mellem H1-antihistaminbrug af første generation og hver forklarende variabel ved hjælp af rå og justeret odds ratio. Resultater. Det kumulative total for brug af H1-antihistamin af første generation til ældre voksne med demens udgjorde 32,1 % af al antihistaminmedicinering. Størstedelen af ordinationerne af H1-antihistaminer af første generation var angivet til behandling af forkølelse. Personer med øvre luftvejsinfektion eller astma havde en signifikant positiv sammenhæng med brugen af H1-antihistamin af første generation. Konklusion. Undersøgelsen viste, at H1-antihistaminpræparater af første generation i høj grad blev ordineret hos ældre voksne med demens i Japan.

1. Introduktion

I Japan har der været en hidtil uset vækst af det aldrende samfund. Antallet af personer i alderen 65 år eller ældre var 33,8 millioner i 2015, hvilket udgør mere end en fjerdedel af den samlede befolkning . Demens er en af de største byrder i forbindelse med aldring . Det anslås, at antallet af ældre voksne i alderen 65 år eller derover, der lider af demens, er ca. 4,62 millioner, hvilket indikerer, at en ud af syv japanske ældre voksne har demens . Der er således et presserende behov for at etablere effektive plejepolitikker og yde pleje af høj kvalitet til ældre japanske voksne, især dem, der lider af kognitiv svækkelse.

Ældre voksne har tendens til at få bivirkninger induceret af medicin på grund af lavere metabolisme og clearance, der er indbygget i aldringsprocessen . Derfor er der flere medikamenter, der kan fremkalde bivirkninger hos ældre voksne . H1-antihistaminer er en hyppigt anvendt medicin i rutinemæssig klinisk praksis, og disse er blandt de lægemidler, der bør undgås ved behandling af ældre voksne . H1-antihistaminlægemidler er klassificeret i første- eller andengenerationsantihistaminer . H1-antihistaminer af første generation har antikolinergiske virkninger , hvilket kan føre til forstoppelse og mundtørhed . Disse midler passerer også let blod-hjernebarrieren og forårsager derfor døsighed, sedation, somnolens og træthed . Derfor kaldes H1-antihistaminer af første generation også for beroligende H1-antihistaminer . Ældre voksne, især demensramte, er sårbare over for H1-antihistaminmedicin af første generation, ikke kun på grund af de beroligende virkninger, men også fordi disse lægemidler kan føre til agitation og delirium . Derfor er hyppig brug af H1-antihistaminer af første generation potentielt” uhensigtsmæssig, især for sårbare ældre voksne.

Der rapporteres om, at H1-antihistaminer af første generation hyppigt anvendes til ældre japanske voksne, selv om dataene ikke er vist . Kun få undersøgelser har undersøgt brugen af første generation H1-antihistaminer. Desuden fokuserer kun få undersøgelser på mønstre af antihistaminbrug blandt ældre voksne med demens i Japan. Derfor havde denne undersøgelse til formål at undersøge omfanget af første generations H1-antihistaminbrug og det kumulative H1-antihistaminbrug og at belyse de faktorer, der er relateret til første generations H1-antihistaminer for ældre voksne med demens i Japan.

2. Emner og metoder

Denne undersøgelse var et retrospektivt kohortedesign, der nøje fulgte de internationalt anerkendte retningslinjer for Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology . Vi analyserede retrospektivt erstatningsdata indsendt til Fukuoka Late Elders’ Health Insurance mellem finansåret (Fy) 2010 og Fy 2013. I Japan er voksne i alderen ≥75 år eller voksne mellem 65 og 74 år med et specifikt handicap berettiget til Late Elders’ Health Insurance. Vi antog, at voksne i alderen 65-74 år havde en specifik uhelbredelig sygdom, og derfor udpegede vi dem, der var 75 år eller ældre, som vores undersøgelsespersoner. Vi identificerede 67000 personer, der før H1-antihistaminbrug blev diagnosticeret med demens i henhold til International Disease Classification 10th revision (ICD-10). Personer med ICD10-koderne “F00”, “F01”, “F02” eller “F03” blev defineret som personer med demens. Derefter observerede vi det kumulative antal orale H1-antihistaminpræparater, der blev administreret i løbet af undersøgelsesperioden. Orale H1-antihistaminer blev klassificeret i første eller anden generation. Vi brugte den standardiserede farmaceutiske klassifikation, som blev udstedt af Ministeriet for Sundhed, Arbejde og Velfærd til information om medicinsk gebyr i Japan og offentliggørelse til at identificere H1-antihistaminer, der er ordineret (Supplerende tabel 1).

Vi tildelte forkølelsesmedicin med flere ingredienser i H1-antihistaminkategorien af første generation, da disse indeholdt H1-antihistamin af første generation.

Med hensyn til sygdom identificerede vi dem, der havde allergisk rhinitis (ICD10; J30), astma (ICD10; J45), eksem (ICD10; L30), urticaria (ICD10; L50), pruritus (ICD10; L29) eller øvre luftvejsinfektion (URI) (ICD10; J00-06). Vi udelukkede promethazinhydrochlorid, som blev klassificeret som et førstegenerationsantihistamin, fordi dette lægemiddel er indiceret til Parkinsons sygdom i Japan, og vores formål var overvågning af potentielt uhensigtsmæssig medicinering, som kunne ændres til mindre skadelige alternativer hos personer med URI eller andre allergiske sygdomme. Vi udelukkede også dimenhydrinat, fordi det er indiceret til behandling af svimmelhed. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Kyushu University (Clinical Bioethics Committee of the Graduate School of Healthcare Sciences, Kyushu University).

2.1. Definition af variabler

De forklarende variabler var køn, alder, brug af antidemensmedicin, Fy af H1-antihistaminbrug, komorbiditeter, antallet af senge og plejefaciliteternes beliggenhed.

Alderen blev klassificeret i 75 til 79 år, 80 til 84 år, 85 til 89 år og 90 år eller derover. Komorbiditeter blev klassificeret i henhold til Charlson comorbiditetsindeks (CCI) . Antallet af senge blev stratificeret i 0 til 19, 20 til 199 og 200 eller derover. Vi identificerede det sekundære niveau af medicinsk pleje (STM) i Fukuoka præfektur, som hver facilitet tilhørte. STM er en enhed for sekundær pleje, der er styret af et tilsvarende præfektur i henhold til Japans lov om medicinsk service .

2.2. Statistiske analyser

Vi evaluerede sammenhængene mellem brug af H1-antihistamin af første generation og hver forklarende variabel ved hjælp af procent, rå odds ratio (OR) og justeret odds ratio (AOR). Derefter gentog vi den samme analyse efter at have udelukket dem, der fik forkølelsesmedicin. Vi anvendte logistisk regressionsanalyse med brug af H1-antihistamin af første generation som udfaldsvariabel og køn, alder, sygdom, komorbiditeter, brug af antidemensmedicinering samt antal og placering af plejefaciliteter som forklarende variabler for alle forsøgspersoner. Derefter blev den samme analyse udført efter at have udelukket forsøgspersoner, der fik forkølelsesmedicin. Vi analyserede emnerne som klynger, fordi undersøgelsen vurderede det kumulative antal emner, og nogle emner blev observeret gentagne gange. Hvad angår STM, indstillede vi den mindst hyppige STM som reference.

Vi brugte STATA version 14 (StataCorp, College Station, TX, USA) til statistisk analyse. Alle rapporterede p-værdier var tohalede, og signifikansniveauet blev sat til p<0,05.

3. Resultater

3.1. Deskriptive data

Det samlede antal forsøgspersoner var 12 658, og antallet af forsøgspersoner, der blev behandlet med første generation af H1-antihistamin, var 8272 (65,3 %). Antallet af dem, der fik forkølelsesmedicin mindst én gang, var 7227, hvilket udgjorde 57,1 % af alle patienter. Hvad angår den samlede kumulative brug af medicin, tegnede H1-antihistamin af første generation sig for 32,1 % af alle patienter. Procentdelen af forkølelsesmedicin udgjorde 22,7 % af det kumulative H1-antihistaminforbrug, som tegnede sig for 70,6 % af H1-antihistaminer af første generation. Minimums- og maksimumsfrekvenserne for H1-antihistamin af første generation og kuldemedicin var henholdsvis 1 og 140 og 1 og 90.

3.2. Forholdet mellem H1-antihistamin af første generation og forklarende variabler

Hyppigheden, OR og AOR for brug af H1-antihistamin af første generation er vist i figur 1 og supplerende tabel 2. Emnerne i alderen 90 år eller ældre havde en tendens til at blive brugt første generation H1-antihistaminbrug færre end referencekategorien efter kontrol for forvirrende variabler (AOR 0,73 p=0,004). Kvindelige patienter var positivt forbundet med brug af H1-antihistaminer af første generation (AOR 1,43 ) p<0,001). Patienter med astma og URI fik H1-antihistaminer af første generation betydeligt oftere end patienter uden astma og URI. AOR for personer med astma og URI var henholdsvis ca. 3 gange og mere end 10 gange højere end for personer uden astma og URI (astma: AOR 2,93 , p<0,001; URI: AOR 14,84 ), p<0,001). Personer med allergisk rhinitis, eksem, urticaria og pruritus var signifikant og negativt relateret til brug af H1-antihistaminer af første generation end personer uden allergisk rhinitis, eksem, urticaria og pruritus (allergisk rhinitis AOR 0.25 , p<0,001; eksem AOR 0,36 , p<0,001; urticaria AOR 0,33 , p<0,001; pruritus AOR 0,48 , p=0,002). Forsøgspersoner, der modtog antidemensmedicin, havde ca. 20 % lavere odds for brug af H1-antihistamin af første generation, og forskellen var statistisk signifikant (AOR 0,78 p=0,001). Hvad angår komorbiditeter, var personer med kongestiv hjertesvigt negativt forbundet med brug af H1-antihistaminer af første generation (kongestiv hjertesvigt AOR 0,73 p=0,004). Plejeinstitutioner med 20-199 senge og plejeinstitutioner med 200 eller flere senge brugte H1-antihistamin af første generation signifikant hyppigere (senge 20-199: AOR 1,40 (1,17-1,68) p<0,001, 200 eller flere: AOR 1,55 (1,30-1,85) p<0,001) end for de øvrige faciliteter. Med hensyn til Fy var der en tendens til, at ordinationssatsen var lavere, efterhånden som tiden gik. AOR’erne for brug af H1-antihistaminer af første generation var signifikant lavere i Fy 2012 og Fy 2013 end i Fy 2010 (Fy 2012: AOR 0,87 , p=0,045; Fy 2013: AOR 0,78 p<0,001). Plejefaciliteter beliggende i STM 2, 4, 7, 9, 12 og 13 havde signifikante positive sammenhænge med brugen af H1-antihistamin sammenlignet med STM8. Oddsforholdet ved maksimal STM var ca. mere end 2 gange så stort som ved minimal STM

3.3. Forholdet mellem H1-antihistamin af første generation og forklarende variabler, bortset fra forkølelsesmedicin

Sats og OR og AOR for brug af H1-antihistamin af første generation efter udelukkelse af forkølelsesmedicin er vist i figur 2 og supplerende tabel 3. Personer med astma og URI havde en signifikant positiv sammenhæng med H1-antihistaminbrug, selv efter udelukkelse af kuldemedicin (astma: AOR 4,27 , p<0,001; URI AOR 2,04 , p<0,001). Personer med allergisk rhinitis eller eksem havde en signifikant og negativ sammenhæng med brug af H1-antihistaminer af første generation (allergisk rhinitis: AOR 0,51 , p<0,001; eksem: AOR 0,63 , p=0,045). AOR for brug af førstegenerations H1-antihistaminbrug var signifikant lavere blandt personer, der modtog antidemensmedicinering, end blandt personer uden antidemensbehandling (AOR 0,75 p=0,021). Forsøgspersoner med let leversygdom fik førstegenerations H1-antihistamin med signifikant højere odds (AOR 3,62 p=0,003).

Figur 2

Odds-forholdet for brug af førstegenerations H1-antihistamin eksklusive forkølelsesmedicin blandt sygdomme.

Efter udelukkelse for forkølelsesmedicin havde plejecentre med 20-199 senge en signifikant højere odds ratio for brug af førstegenerations H1-antihistamin. Odds ratio for brug af førstegenerations H1-antihistamin var signifikant højere i Fy 2013 (AOR 0,76 p=0,034). Plejecentre beliggende i STM 7, 2, 4, 9 eller 13 havde signifikant højere odds for brug af førstegenerations H1-antihistamin end plejecentre beliggende i STM 1.

4. Diskussion

Denne undersøgelse undersøgte brugen af førstegenerations H1-antihistamin til ældre voksne med demens. De med URI og astma havde en signifikant positiv sammenhæng med brug af førstegenerations H1-antihistamin. I modsætning hertil var andre allergiske sygdomme ikke forbundet med en øget brug af første generations H1-antihistaminpræparater. Vi mente, at årsagen til ovenstående er, at patofysiologien for allergiske sygdomme, som f.eks. allergisk rhinitis og eksem, er relativt velkendt. Histamin spiller en væsentlig rolle i disse sygdommes patofysiologi . Derfor blev andengenerations H1-antihistaminer oftere anvendt i sådanne tilfælde, fordi disse midler har samme effekt som første generations H1-antihistaminer, men ikke udøver bivirkninger som f.eks. døsighed, sedation, somnolens og træthed . Omvendt defineres forkølelse som en selvbegrænsende sygdom, der er begrænset til de øvre luftveje og hovedsagelig forårsaget af en virusinfektion . Den kliniske præsentation af en forkølelse omfatter ondt i halsen, næseflåd, næseoverbelastning og nysen . Patofysiologien ved forkølelse er imidlertid ikke helt klarlagt, i modsætning til allergisk rhinitis eller eksem, og forskellige cytokiner kan være forbundet med forkølelse snarere end udelukkende histaminer . Selv om der anvendes forskellige lægemidler til behandling af forkølelse, er det rapporteret, at H1-antihistaminer af første generation er relativt mere effektive end andengenerationsantihistaminer . Dette kan primært tilskrives de antikolinergiske virkninger snarere end de antihistaminiske virkninger . Det er imidlertid også blevet rapporteret, at virkningen af H1-antihistaminer af første generation var begrænset og forbundet med flere bivirkninger, herunder døsighed, sedation, somnolens, træthed og vægtøgning . Desuden rapporterede nyere undersøgelser, at antikolinergika, herunder første generation af antihistaminpræparater, øger forekomsten af demens . Derfor bør H1-antihistaminpræparater af første generation ikke anvendes, især ikke til ældre mennesker med demens. Ikke desto mindre viste denne undersøgelse, at H1-antihistaminpræparater af første generation ofte blev anvendt til personer med urinsyregigt. Dette kan skyldes, at lægerne søger at lindre patienternes symptomer, der er afledt af patienternes præferencer eller medicinske indikationer, som er godkendt af sundhedsmyndighederne. Da der var små områdevariationer efter kontrol for patientkarakteristika, kunne vi imidlertid ikke udelukke, at lægernes praksis havde indflydelse på variationer i brugen af første generation af H1-antihistaminer. Denne brug blev anset for uberettiget, fordi behandling med H1-antihistamin af første generation kan føre til bivirkninger hos sårbare aldrende voksne med demens. I dette særlige tilfælde bør lægen ikke følge patienternes præferencer, men de bør snarere afveje effektiviteten og de negative virkninger af H1-antihistaminpræparater af første generation i denne sårbare population. Det er interessant, at personer med astma hyppigere fik ordineret H1-antihistaminer af første generation. Selv om virkningerne af H1-antihistaminmidler kan være til gavn for astmapatienter med allergisk prædisposition, anbefales det at anvende andengenerations H1-antihistaminer, fordi førstegenerationsmidler kan forårsage bivirkninger som f.eks. overdreven udtørring af slimhinderne ud over de beroligende virkninger. Desuden er kun andengenerationsantihistaminer godkendt til astmabehandling i Japan. Ikke desto mindre fandt vi i denne undersøgelse, at førstegenerationsantihistamin blev brugt hyppigere til forsøgspersoner med astma. Vi kan ikke klarlægge årsagen til denne hyppige brug, som synes uhensigtsmæssig, men yderligere undersøgelser er nødvendige for at afklare dette valg af behandling.

Vi fandt også, at personer med mild leversygdom havde signifikant højere odds for brug af H1-antihistaminer af første generation. Dette kan skyldes, at milde leversygdomme svarende til Charlsons komorbiditetsindeks omfattede kronisk hepatitis og primær biliær kolangitis, der forårsagede pruritus, hvorfor H1-antihistaminer af første generation kan anvendes til behandling af pruritus.

Styrken ved denne undersøgelse er, at de data om erstatningskrav, der blev anvendt i denne undersøgelse, omfattede næsten alle ældre voksne bosiddende i Fukuoka-præfekturet og indfangede næsten al medicin, der blev givet i den pågældende periode. Denne undersøgelse havde også nogle begrænsninger. Vores datasæt omfattede ikke ældre personer uden demens, så vi kunne ikke sammenligne ordinationen af beroligende antihistaminer hos ældre personer med og uden demens. Vi var ikke i stand til at observere, om patienterne rent faktisk tog de ordinerede lægemidler. Endvidere evaluerede vi ikke håndkøbsmedicin. Patienternes aktiviteter i det daglige liv og kliniske data var heller ikke tilgængelige. De data, vi brugte, indeholdt ikke oplysninger om bopæl, herunder om langtidsplejeinstitutioner, og vi kunne derfor ikke kontrollere bopælsstatusen. Den foreliggende undersøgelse fokuserede ikke på plejeindhold og -resultater, men på processer og variabilitet. Der er derfor behov for yderligere undersøgelser for at undersøge hensigtsmæssigheden af plejeindholdet for ældre mennesker med demens ved at sammenkoble data fra erstatningskrav med journaloplysninger eller andre administrative data.

5. Konklusion

Denne undersøgelse undersøgte den aktuelle kliniske status på brug af første generation H1-antihistaminer hos ældre japanske voksne med demens. Den kumulative brug af førstegenerations H1-antihistaminer udgjorde 32,1 %, og kuldemedicin udgjorde langt størstedelen af den givne medicin. Ældre personer med demens med URI og astma havde en signifikant positiv sammenhæng med brug af første generation H1-antihistaminer. Vores undersøgelsesresultater tyder på, at der kan være uberettiget brug af H1-antihistaminer af første generation i behandlingen af ældre voksne med demens. Der er behov for yderligere undersøgelser for at undersøge hensigtsmæssigheden af pleje af ældre voksne med demens.

6. Konsekvensanalyse

Undersøgelsen viste, at der kunne være uberettiget brug af H1-antihistamin af første generation i behandlingen af ældre voksne med demens. Der vil være behov for løbende overvågning af ordination af potentielt skadelig medicin.

Abkortelser

Databesiddelse

De data, der er anvendt til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er tilgængelige hos den tilsvarende forfatter efter tilladelse fra den etiske komité.

Etisk godkendelse

Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Kyushu University (Clinical Bioethics Committee of the Graduate School of Healthcare Sciences, Kyushu University).

Interessekonflikter

Ingen af forfatterne har nogen kommercielle interessekonflikter at erklære.

Autors bidrag

Toshiki Maeda foretog litteratursøgninger, gennemgik artikler, syntetiserede resultater og udarbejdede manuskriptet. Akira Babazono og Takumi Nishi bidrog til datasyntese og udarbejdelse af manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

Anerkendelser

Forfatterne takker Fukuoka Prefecture Late Elderly Healthcare System for at stille sundhedsdata til rådighed. Denne undersøgelse blev delvist støttet af et Grant-in-Aid for Scientific Research fra det japanske ministerium for uddannelse, kultur, sport, videnskab og teknologi (Grant nr. 16H05266).

Supplementerende materialer

Supplementerende Tabel 1: Liste over H1-antihistaminpræparater af første generation, der er anvendt til analyser. Supplerende tabel 2: rate, rå og justeret odds ratio for brug af H1-antihistaminer af første generation. Supplerende tabel 3: hyppighed, rå og justeret odds ratio for brug af første generation af H1-antihistaminer efter udelukkelse af forkølelsesmedicin. (Supplerende materiale)