OMIM Entry – # 606812 – FUMARASEMANGEL; FMRD

TEXT

Der anvendes et taltegn (#) ved denne post, fordi fumarasemangel (FMRD) skyldes homozygote eller sammensatte heterozygote mutationer i fumarathydratase-genet (FH; 136850) på kromosom 1q43.

Heterozygote mutationer i FH-genet kan forårsage arvelig leiomyomatose og nyrecellecancer (HLRCC; 150800).

Fumarasemangel er en alvorlig autosomal recessiv metabolisk lidelse, der er karakteriseret ved tidligt indsættende hypotoni, dyb psykomotorisk retardering og hjerneabnormaliteter, såsom agenesi af corpus callosum, gyral defekter og ventrikulomegali. Mange patienter udviser neonatal nød, metabolisk acidose og/eller encefalopati (sammenfatning af Kerrigan et al., 2000 og Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) rapporterede om et tilfælde af et mandligt spædbarn med mitokondriel encephalopati, der præsenterede sig i en alder af 1 måned med manglende trivsel, udviklingsforsinkelse, hypotoni, cerebral atrofi, mælke- og pyrubrinsyreæmi og fumarsyreuræmi. Patienten døde i en alder af 8 måneder. Mitokondrier isoleret fra skeletmuskulatur viste selektive defekter i oxidationen af glutamat og succinat, mens isolerede levermitokondrier oxiderede disse normalt. Fumaraseaktivitet var praktisk talt fraværende i mitokondrier fra begge kilder. Homogenater af lever og muskler viste også meget reduceret fumaraseaktivitet, hvilket tyder på, at den cytosoliske form af enzymet også var mangelfuld. Organforskelle i intramitokondriel akkumulering af fumarase blev anset for at kunne forklare de selektive oxidative defekter, der blev observeret i skeletmuskulaturen, men ikke i levermitokondrier.

Whelan et al. (1983) rapporterede isoleret fumarsyreurie hos 2 voksne søskende med mental retardering og taleforstyrrelser. Forfatterne tilskrev den øgede urinudskillelse til en defekt i renal clearance; fumaraseaktivitet blev ikke vurderet. Petrova-Benedict et al. (1987) rapporterede et tilfælde af fumarasemangel hos et mentalt retarderet barn, der præsenterede sig i en alder af 6 måneder med hypotoni, mikrocefali og forsinket udvikling. Fumarase var mangelfuld i både det mitokondrielle og det cytosoliske kompartment, men det cytosoliske enzym syntes at være mere alvorligt påvirket. Snodgrass (1987) kommenterede forekomsten af mild hyperammonæmi ved fumarasemangel. Gellera et al. (1990) beskrev de kliniske træk ved fumarasemangel. En 7 måneder gammel dreng døde i dement tilstand efter et klinisk forløb præget af generaliserede kramper, psykomotorisk forværring og fumarsyreuræmi. Markant mangel på både mitokondrielle og cytosoliske fumaraser blev fundet i skeletmuskulatur, hjerne, cerebellum, hjerte, nyre, lever og dyrkede fibroblaster. Anti-fumarase-korsreagerende materiale var til stede i ubetydelige mængder i disse væv.

Kerrigan et al. (2000) rapporterede de kliniske træk hos 8 ramte medlemmer af en stor consanguin familie med fumarasemangel, der levede i et isoleret samfund i det sydvestlige USA. Patienternes alder varierede fra 20 måneder til 12 år. Alle patienterne var dybt udviklingshæmmede og havde ingen sproglig udvikling. Kun 1 barn havde opnået selvstændig gang; alle de andre var ude af stand til at sidde. Alle patienterne havde relativ makrocefali og ventrikulær forstørrelse. Andre fælles træk var hypotoni, kramper og status epilepticus. Dysmorfiske træk var bl.a. frontal kavalergang, hypertelorisme, nedtrykt næsebro, anteverted nares og højbøjet gane. Fem ud af 8 havde polycytæmi ved fødslen. Neuroimaging viste slående abnormiteter i hjernen, herunder polymikrogyri, vinkling af frontalhornene, nedsat periventrikulært hvidt stof og lille hjernestamme. Fire patienter havde hypoplasi eller bleghed i synsnerven.

Mroch et al. (2012) rapporterede 2 brødre, født af ubeslægtede forældre, med genetisk bekræftet FH-mangel, der resulterede i død i spædbarnsalderen. Den første dreng blev født for tidligt fra en graviditet kompliceret af polyhydramnios, og viste hypotoni og respiratorisk insufficiens efter fødslen. En ultralydsundersøgelse ved 20 ugers graviditet havde vist agenesi af corpus callosum, ventrikulomegali, bilateral nyrepyelektase og en ventrikuloseptal defekt. Postmortem-billeddannelse viste lissencephali. Han udviklede alvorlig metabolisk acidose, nekrotiserende enterocolitis, leversvigt i forbindelse med koagulopati og hyperbilirubinæmi samt encefalopati, hvilket resulterede i døden i en alder af 22 dage. Biokemiske undersøgelser viste forhøjede tyrosinmetabolitter i urinen, mellemprodukter fra citronsyrecyklus, citrullin, fumarsyre, æblesyre og succinsyre, og en hudbiopsi viste fumarasemangel. Postmortalundersøgelsen viste et udspilet abdomen, og leveren viste intrahepatisk galdestase. Elektronmikroskopi af leveren afslørede flere hævede mitokondrier med flade, pladelignende, tilfældigt arrangerede cristae. Ved genetisk analyse blev der identificeret sammensat heterozygotitet for en punktmutation i FH-genet og en deletion af FH-genet (136850.0010 og 136850.0011). Prænatal diagnose, der bekræftede manglen, blev udført ved den efterfølgende graviditet ved genetisk testning af fosterceller. Ultralyd ved 20 uger viste ventrikulomegali, dinglende plexus choroidus og mulig agenesi af corpus callosum. Forældrene valgte at fortsætte graviditeten, men spædbarnet døde på dag 26. Postmortem-undersøgelsen viste igen leverpåvirkning med fibrose, jerndeposition og galdestase. Elektronmikroskopi viste unormale mitokondrier svarende til dem, der blev observeret hos den syge bror. Hver uberørt forælder var heterozygot for 1 af mutationerne, og ingen af dem viste kræft eller unormale kutanfund, der tydede på HLRCC.

Prasad et al. (2017) rapporterede 2 søstre med en svækket form af FMRD, herunder fravær af encephalopati og nærmest normale fumarsyreværdier i urinen. I en alder af 2,5 år blev den ældste søskende evalueret for manglende trivsel og udviklingsforsinkelser. Hun havde en historie med forstoppelse og havde brug for en gastrostomisonde på grund af ernæringsproblemer. Hun havde ansigtsdysmorfismer, herunder mikrocefali, epikanthalfolder, bilateral strabismus, lavtliggende ører, bred næsebro og en opsprækket overlæbe. Den neurologiske undersøgelse viste mild ataksi og hypotoni. Før hun var 10 år gammel, udviklede hun fokale anfald med sekundær generalisering. I en alder af 10 år blev hun rapporteret at have en passende udvikling, men usædvanlig adfærd, herunder at putte genstande i munden og forårsage selvskader. Den yngre søskende blev rapporteret at have udviklingsforsinkelse, ernæringsproblemer og dysmorfismer i lighed med sin søster.

I det tilfælde, der er rapporteret af Petrova-Benedict et al. (1987), var forældrene til det berørte barn førstefætre. I det tilfælde, der er rapporteret af Gellera et al. (1990), blev autosomal recessiv arv understøttet af fundet af fumaraseaktiviteter på 30 til 50 % af det normale i både mitokondrier og cytosol fra dyrkede fibroblaster fra forældrenes dyrkede fibroblaster.

Coughlin et al. (1993) identificerede en homozygot mutation i FH-genet (136850.0001) hos en patient med fumarasemangel. Bourgeron et al. (1993, 1994) identificerede en homozygot mutation i fumarase-genet (136850.0002) hos 2 patienter med progressiv encephalopati i forbindelse med fumarasemangel.

I 2 brødre med infantil-letal fumarasemangel identificerede Mroch et al. (2012) sammensatte heterozygote mutationer i FH-genet (136850.0010-136850.0011).

I 2 søstre med en svækket form af FMRD identificerede Prasad et al. (2017) sammensatte heterozygote mutationer i FH-genet: en duplikation (K477dup; 136850.0012) og en mutation på et splejsested (136850.0013). Søskende havde ingen encephalopati og nærmest normale fumarsyreniveauer i urinen. Mutationerne segregerede med sygdommen i familien.

Der er en usædvanlig høj forekomst af fumarasemangel i det sydvestlige USA blandt medlemmer af Fundamentalist Church of Jesus Christ of Latter Day Saints (FLDS), et religiøst samfund, der praktiserer indavl og polygami. Den genetiske defekt blev sporet til en af samfundets stiftende patriarker, den afdøde Joseph Smith Jessop, og den første af hans flerkoner, som fik 14 børn sammen (Dougherty, 2005).