Genoplivningsvæsker

Der er stor variation i den kliniske praksis på verdensplan med hensyn til valg af genoplivningsvæske. Valget bestemmes i høj grad af regionale og kliniske præferencer, der er baseret på institutionelle protokoller, tilgængelighed, omkostninger og kommerciel markedsføring.11 Der er udarbejdet konsensusdokumenter om brugen af genoplivningsvæsker, som primært er rettet mod specifikke patientpopulationer,12-14 men sådanne anbefalinger har i høj grad været baseret på ekspertudtalelser eller klinisk evidens af lav kvalitet. Systematiske gennemgange af randomiserede, kontrollerede forsøg har konsekvent vist, at der er ringe dokumentation for, at genoplivning med én type væske sammenlignet med en anden reducerer risikoen for død15 eller at nogen opløsning er mere effektiv eller sikrere end nogen anden.16

Albumin

Humant albumin (4 til 5 %) i saltvand anses for at være den kolloidale referenceopløsning. Den fremstilles ved fraktionering af blod og er varmebehandlet for at forhindre overførsel af patogene vira. Det er en dyr opløsning at fremstille og distribuere, og den er kun i begrænset omfang tilgængelig i lav- og mellemindkomstlande.

I 1998 offentliggjorde Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers en metaanalyse, der sammenlignede virkningerne af albumin med virkningerne af en række krystalloidopløsninger hos patienter med hypovolæmi, forbrændinger eller hypoalbuminæmi, og konkluderede, at indgift af albumin var forbundet med en signifikant stigning i dødsraten (relativ risiko, 1,68; 95 % konfidensinterval , 1,26 til 2,23; P<0,01).17 På trods af dens begrænsninger, herunder den lille størrelse af de inkluderede undersøgelser, gav denne metaanalyse anledning til betydelig alarm, især i lande, der anvendte store mængder albumin til genoplivning.

Som følge heraf gennemførte forskere i Australien og New Zealand SAFE-undersøgelsen (Saline versus Albumin Fluid Evaluation), et blindet, randomiseret, kontrolleret forsøg, for at undersøge sikkerheden ved albumin hos 6997 voksne på intensivafdelingen.18 Undersøgelsen vurderede effekten af genoplivning med 4 % albumin, sammenlignet med saltvand, på dødsraten efter 28 dage. Undersøgelsen viste ingen signifikant forskel mellem albumin og saltvand med hensyn til dødsrate (relativ risiko, 0,99; 95 % CI, 0,91 til 1,09; P=0,87) eller udvikling af nyt organsvigt.

Supplerende analyser fra SAFE-undersøgelsen gav ny indsigt i væskeoplivning blandt patienter på intensivafdelingen. Genoplivning med albumin var forbundet med en signifikant stigning i dødsraten efter 2 år blandt patienter med traumatisk hjerneskade (relativ risiko, 1,63; 95 % CI, 1,17 til 2,26; P=0,003).19 Dette resultat er blevet tilskrevet øget intrakranielt tryk, især i den første uge efter skaden.20 Genoplivning med albumin var forbundet med et fald i den justerede risiko for død efter 28 dage hos patienter med alvorlig sepsis (odds ratio, 0,71; 95 % CI, 0,52 til 0,97; P=0,03), hvilket tyder på en potentiel, men ikke underbygget, fordel hos patienter med alvorlig sepsis. 21 Der blev ikke observeret nogen signifikant forskel mellem grupperne i dødsraten efter 28 dage blandt patienter med hypoalbuminæmi (albuminniveau, ≤25 g pr. liter) (odds ratio, 0,87; 95 % CI, 0,73 til 1,05).22

I SAFE-undersøgelsen blev der ikke observeret nogen signifikant forskel i hæmodynamiske genoplivningsendepunkter, såsom gennemsnitligt arterielt tryk eller hjertefrekvens, mellem albumin- og saltvandsgrupperne, selv om brugen af albumin var forbundet med en signifikant, men klinisk lille stigning i det centrale venetryk. Forholdet mellem de mængder albumin og de mængder saltvand, der blev administreret for at opnå disse endepunkter, blev observeret til at være 1:1,4.

I 2011 rapporterede investigatorer i Afrika syd for Sahara resultaterne af et randomiseret, kontrolleret forsøg – Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST)23 – hvor de sammenlignede brugen af bolusser af albumin eller saltvand med ingen bolusser af genoplivningsvæske hos 3141 febrile børn med nedsat perfusion. I denne undersøgelse resulterede bolus genoplivning med albumin eller saltvand i lignende dødsrater efter 48 timer, men der var en signifikant stigning i dødsraten efter 48 timer forbundet med begge terapier sammenlignet med ingen bolusbehandling (relativ risiko, 1,45; 95 % CI, 1,13 til 1,86; P=0,003). Den vigtigste dødsårsag hos disse patienter var kardiovaskulært kollaps snarere end væskeoverbelastning eller neurologiske årsager, hvilket tyder på en potentielt skadelig interaktion mellem bolusvæske genoplivning og kompenserende neurohormonelle reaktioner.24 Selv om dette forsøg blev udført i en specifik pædiatrisk population i et miljø, hvor faciliteter til kritisk pleje var begrænsede eller fraværende, sætter resultaterne spørgsmålstegn ved den rolle, som bolusvæskeoplivning med enten albumin eller saltvand spiller i andre populationer af kritisk syge patienter.

Observationerne i disse centrale undersøgelser udfordrer fysiologisk baserede koncepter om albumins effektivitet og dets rolle som genoplivningsløsning. Ved akut sygdom ser det ud til, at de hæmodynamiske virkninger og virkningerne på patientcentrerede resultater af albumin stort set er ækvivalente med dem af saltvand. Hvorvidt specifikke patientpopulationer, især patienter med alvorlig sepsis, kan have gavn af albuminreanimation, skal endnu afgøres.

Semisyntetiske kolloider

Den begrænsede tilgængelighed og den relative omkostning af humant albumin har foranlediget udviklingen og den stigende brug af semisyntetiske kolloidopløsninger i løbet af de seneste 40 år. Globalt set er HES-opløsninger de mest almindeligt anvendte semisyntetiske kolloider, især i Europa.11 Andre semisyntetiske kolloider omfatter succinyleret gelatine, urinstofbundne gelatine-polygelin-præparater og dextranopløsninger. Brugen af dextranopløsninger er stort set blevet afløst af andre semisyntetiske opløsninger.

HES-opløsninger fremstilles ved hydroxyethylsubstitution af amylopectin fremstillet af sorghum, majs eller kartofler. En høj grad af substitution på glukosemolekyler beskytter mod hydrolyse af uspecifikke amylaser i blodet og forlænger derved den intravaskulære ekspansion, men denne virkning øger potentialet for HES til at ophobe sig i reticuloendothelvæv, såsom hud (hvilket resulterer i pruritus), lever og nyre.

Brug af HES, især præparater med højmolekylær vægt, er forbundet med ændringer i koagulationen – specifikt ændringer i viskoelastiske målinger og fibrinolyse – selv om de kliniske konsekvenser af disse virkninger i specifikke patientpopulationer, såsom dem, der gennemgår kirurgi eller patienter med traumer, er ubestemte.25 Undersøgelsesrapporter har sat spørgsmålstegn ved sikkerheden af koncentrerede (10 %) HES-opløsninger med en molekylvægt på mere end 200 kD og et molært substitutionsforhold på mere end 0,5 hos patienter med alvorlig sepsis, idet de har nævnt en øget forekomst af død, akut nyreskade og brug af nyreerstatningsterapi.26,27

De aktuelt anvendte HES-opløsninger har reducerede koncentrationer (6 %) med en molekylvægt på 130 kD og et molært substitutionsforhold på 0,38 til 0,45. De fås i forskellige typer krystalloide bæreløsninger. HES-opløsninger anvendes i vid udstrækning til patienter, der undergår anæstesi i forbindelse med større kirurgiske indgreb, især som en del af målrettede perioperative væskestrategier28 , som første linje af genoplivningsvæske på militærteatre29 og til patienter på intensivafdelingen.11 På grund af muligheden for, at sådanne opløsninger kan ophobes i væv, er den anbefalede maksimale daglige dosis af HES 33 til 50 ml pr. kg kropsvægt pr. dag.

I et blindet, randomiseret, kontrolleret forsøg med 800 patienter med alvorlig sepsis på intensivafdelingen30 rapporterede skandinaviske forskere, at brugen af 6 % HES (130/0.42) sammenlignet med Ringeracetat var forbundet med en signifikant stigning i dødsraten efter 90 dage (relativ risiko, 1,17; 95 % CI, 1,01 til 1,30; P = 0,03) og en signifikant relativ stigning på 35 % i andelen af nyreerstatningsterapi. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere forsøg med 10 % HES (200/0,5) i lignende patientpopulationer.27

I en blindet, randomiseret, kontrolleret undersøgelse, kaldet Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial (CHEST), der omfattede 7000 voksne på intensivafdelingen, var brugen af 6 % HES (130/0,4) sammenlignet med saltvand ikke forbundet med en signifikant forskel i dødelighedsraten efter 90 dage (relativ risiko, 1,06; 95 % CI, 0,96 til 1,18; P=0,26). Brugen af HES var imidlertid forbundet med en signifikant relativ stigning på 21 % i hyppigheden af nyreerstatningsbehandling. 31

Både det skandinaviske forsøg og CHEST viste ingen signifikant forskel i de hæmodynamiske genoplivningsendepunkter på kort sigt, bortset fra forbigående stigninger i det centralvenøse tryk og lavere vasopressorkrav med HES i CHEST. Det observerede forhold mellem HES og krystalloid i disse forsøg var ca. 1:1,3, hvilket er i overensstemmelse med forholdet mellem albumin og saltvand, der er rapporteret i SAFE-undersøgelsen18 og i andre nyere blinde, randomiserede, kontrollerede forsøg med HES.32,33

I CHEST var HES forbundet med stigninger i urinproduktion hos patienter med lav risiko for akut nyreskade, men med parallelle stigninger i serumkreatininniveauet hos patienter med øget risiko for akut nyreskade. Desuden var brugen af HES forbundet med en øget brug af blodprodukter og en øget rate af bivirkninger, især pruritus. 31

Om disse resultater kan generaliseres til brug af andre semisyntetiske kolloidopløsninger, såsom gelatine- eller polygelinpræparater, er ukendt. En nylig observationsundersøgelse har givet anledning til bekymring om risikoen for akut nyreskade i forbindelse med brugen af gelatineopløsninger.34 Disse opløsninger er imidlertid ikke hidtil blevet undersøgt i randomiserede, kontrollerede forsøg af høj kvalitet. I lyset af den nuværende dokumentation for manglende klinisk fordel, potentiel nefrotoksicitet og øgede omkostninger er det vanskeligt at retfærdiggøre brugen af semisyntetiske kolloider til væskeoplivning hos kritisk syge patienter.

Krystalloider

Natriumklorid (saltvand) er den mest almindeligt anvendte krystalloide opløsning på globalt plan, især i USA. Normal (0,9 %) saltvand indeholder natrium og klorid i lige store koncentrationer, hvilket gør den isotonisk i forhold til ekstracellulær væske. Udtrykket “normal saltvand” stammer fra den hollandske fysiolog Hartog Hamburgers undersøgelser af røde cellers lysis i 1882 og 1883, som antydede, at 0,9 % var saltkoncentrationen i det menneskelige blod, snarere end den faktiske koncentration på 0,6 %.35

Den stærke ionforskel i 0,9 % saltvand er nul, med det resultat, at indgivelse af store mængder saltvand resulterer i en hyperchloræmisk metabolisk acidose.36 Uønskede virkninger såsom immun37 og renal38 dysfunktion er blevet tilskrevet dette fænomen, selv om de kliniske konsekvenser af disse virkninger er uklare.39

Bekymring for natrium- og vandoverbelastning i forbindelse med saltvandsgenoplivning har resulteret i begrebet “lille volumen” krystalloid genoplivning med brug af hypertoniske saltvandsopløsninger (3 %, 5 % og 7,5 %). Den tidlige anvendelse af hypertonisk saltvand til genoplivning, især hos patienter med traumatisk hjerneskade, har imidlertid ikke forbedret hverken resultaterne på kort eller lang sigt.40

Krystalloider med en kemisk sammensætning, der nærmer sig ekstracellulær væske, er blevet betegnet som “afbalancerede” eller “fysiologiske” opløsninger og er afledninger af de oprindelige Hartmann- og Ringer-opløsninger. Ingen af de proprietære opløsninger er imidlertid hverken virkelig afbalancerede eller fysiologiske41 (tabel 1).

Balancerede saltopløsninger er relativt hypotone, fordi de har en lavere natriumkoncentration end ekstracellulær væske. På grund af ustabiliteten af bicarbonatholdige opløsninger i plastbeholdere er der blevet anvendt alternative anioner, såsom lactat, acetat, gluconat og malat. Overdreven indgift af afbalancerede saltopløsninger kan resultere i hyperlaktatæmi, metabolisk alkalose og hypotonicitet (med sammensat natriumlaktat) og kardiotoksicitet (med acetat). Tilføjelsen af calcium i nogle opløsninger kan generere mikrothrombi med citratholdige røde celletransfusioner.

På grund af bekymringen vedrørende et overskud af natrium og klorid i forbindelse med normal saltvand anbefales afbalancerede saltopløsninger i stigende grad som førstevalg af genoplivningsvæsker til patienter, der gennemgår kirurgi,13 patienter med traumer,14 og patienter med diabetisk ketoacidose.42 Genoplivning med afbalancerede saltopløsninger er et centralt element i den indledende behandling af patienter med forbrændinger, selv om der er stigende bekymring for de negative virkninger af væskeoverbelastning, og der er blevet talt for en strategi med “permissiv hypovolæmi” hos sådanne patienter. 43

En matched-cohort observationsundersøgelse sammenlignede hyppigheden af større komplikationer hos 213 patienter, der kun fik 0,9 % saltvand og 714 patienter, der kun fik en kalciumfri afbalanceret saltopløsning (PlasmaLyte) til erstatning af væsketab på operationsdagen.44 Brugen af afbalanceret saltopløsning var forbundet med et signifikant fald i antallet af større komplikationer (odds ratio, 0,79; 95 % CI, 0,66 til 0,97; P<0,05), herunder en lavere forekomst af postoperativ infektion, nyreerstatningsbehandling, blodtransfusion og acidose-associerede undersøgelser.

I en sekventiel, sekventiel, observationel undersøgelse på intensivafdelingen på et enkelt center45 var brugen af en kloridbegrænsende væskestrategi (ved hjælp af laktat- og kalciumfri afbalancerede opløsninger) til erstatning af kloridrige intravenøse væsker (0,9 % saltvand, succinyleret gelatine eller 4 % albumin) forbundet med et signifikant fald i forekomsten af akut nyreskade og hyppigheden af nyreerstatningsterapi. I betragtning af den udbredte brug af saltvand (>200 millioner liter om året alene i USA) tyder disse data på, at et randomiseret, kontrolleret forsøg, der undersøger sikkerheden og virkningen af saltvand sammenlignet med en afbalanceret saltopløsning, er berettiget.