Frontiers in Neuroscience

Introduktion

Der er beviser for en seksuel dimorphisme i hjernen (f.eks., Coffey et al., 1998; Sacher et al., 2013), og nye medicinske teorier peger på betydningen af kønsspecifik medicin med hensyn til risikofaktorer, epidemiologi og behandlingsresultater (f.eks. Mielke et al., 2014). Med henblik på at udtrække væsentlige og omfattende oplysninger fra adfærds- såvel som funktionelle billeddannelsesundersøgelser er det af stor interesse at inddrage køn som en væsentlig faktor (Sacher et al., 2013). Denne gennemgang fremhæver denne betydning for kemosensorisk videnskab, hvor kemosignaler er kendt for selv at fremkalde en kønsspecifik effekt.

Begrebet “feromoner” (såkaldte kemosignaler) blev opfundet i 1959 af Peter Karlson og Martin Lüscher, som definerede dem som “stoffer, der udskilles udadtil af et individ og modtages af et andet individ af samme art, hvor de udløser en specifik reaktion, for eksempel en bestemt adfærd eller en udviklingsproces” (Karlson og Lüscher, 1959). Søgningen efter disse semi-kemikalier er stadig et svært tilgængeligt mål for kemisk økologi og kommunikationsstudier. I dag er det klart, at kemosignaler spiller en væsentlig rolle i social interaktion og kommunikation hos forskellige arter. Det er velkendt, at dyr er i stand til at kommunikere affektive tilstande som stress, alarm, frygt, ængstelse eller seksuel interesse ved at manipulere kemosignaler, der produceres fra deres hud (Kiyokawa, 2004; Kiyokawa et al., 2006). Hos dyr behandles disse signaler i fællesskab af vomeronasalorganet (VNO) og af de accessoriske olfaktoriske systemer samt af det primære olfaktoriske system (Chamero et al., 2012; Petrulis, 2013). Den brede vifte af litteratur, der omhandler VNO, giver kun lidt konsensus om tilstedeværelsen af VNO hos mennesker (for en gennemgang, se Meredith, 2001). Mens en struktur, der ligner VNO hos dyr, blev fundet in utero hos mennesker (Knecht et al., 2003), er den samme struktur ikke kontinuerligt mærkbar hos voksne (Trotier et al., 2000; Trotier, 2011). Til dato er det ikke klart, om der findes en menneskelig VNO, og om den spiller en rolle i opfattelsen af kemosignaler (Frasnelli et al., 2011).

Flere områder af menneskekroppen – såsom fødder, mund eller især aksillære regioner – er kendt for at producere lugte, der fungerer som kemosignaler (Pause, 2012). For nylig fandt Gelstein et al. (2011), at tårer overfører kemosignaler, og selv ørevoks blev foreslået at være i stand til at transportere kemosensorisk information (Prokop-Prigge et al., 2014). Ikke desto mindre er menneskelig sved den mest omfattende undersøgte leder af kemosignaler (Porter og Moore, 1981; Lundström et al., 2008; Zhou og Chen, 2008; Zernecke et al., 2010; Albrecht et al., 2011).

Men selv om den menneskelige kropslugtcocktail kan indeholde langt over 200 individuelle komponenter (Zeng et al., 1996), er den mest intensivt undersøgte komponent steroidet 4,16-androstadien-3-on (AND). Den kemiske struktur af molekylet AND minder meget om androstenon, et velkendt dyreferomon (Melrose et al., 1971). AND’s specifikke tværseksuelle egenskaber og dets indvirkning på især menneskelig adfærd og psykofysiologiske hændelser har tiltrukket sig megen opmærksomhed i den seneste forskning.

De følgende afsnit vil fokusere på forskning, der omhandler de adfærdsmæssige og psykofysiologiske virkninger samt den neuronale behandling af AND, idet der lægges vægt på dets kønsspecifikke og tværseksuelle egenskaber.

Adfærdsmæssige og psykofysiologiske virkninger af AND

AND er et af de stoffer, der er kendt for at modulere psykologiske og fysiologiske tilstande samt menneskelig adfærd på en ubevidst måde (Lundström og Olsson, 2005). Det er kendt, at AND er forbundet med specifikke tværseksuelle egenskaber og har for nylig tiltrukket sig megen opmærksomhed, især med hensyn til dets virkning på kvinders psykofysiologi (Jacob og McClintock, 2000; Jacob et al., 2001, 2002; Lundström og Olsson, 2005; Wyart et al., 2007). Der er imidlertid beviser for, at AND også påvirker mænds psykofysiologi og adfærd (Bensafi et al., 2003, 2004). Disse kønsspecifikke virkninger gør ikke kun AND særligt interessant, men inducerer også en fortolkningsbias af visse resultater på grund af blandede undersøgelsesgrupper og ufuldstændig undersøgelsesbeskrivelse. Tabel 1 giver en oversigt over kønsspecifikke undersøgelser og resultater.

Data fra tidligere adfærds- og psykofysiologiske undersøgelser findes i de følgende afsnit kategoriseret efter prøvens køn.

Studier, der undersøger AND i en kvindelig prøve

Psykofysiologiske manifestationer relateret til AND-eksponering hos kvindelige forsøgspersoner er blevet rapporteret, baseret på AND påvist i spytkortisolniveauerne (Wyart et al, 2007) og autonome fysiologiske niveauer viste en signifikant reduktion i respiratorisk og hjertefrekvens samt hudkonduktans og øget kropstemperatur (Grosser et al., 2000). Ud over dette foreslog Lundström og kolleger, at AND forbedrede kvinders følelse af at være fokuseret (Lundström et al., 2003) og inducerede en øget opmærksomhed, selv uden for den bevidste registrering af AND (Lundström og Olsson, 2005). Desuden viste analyser af kemosensoriske event-relaterede potentialer (ERP) optagelser, at AND blev behandlet mellem 13 og 20 procent hurtigere end duftstoffer, der ligner hinanden i hedoniske og intensitetsvurderinger (Lundström et al., 2006b). Med særligt hensyn til AND’s generelt foreslåede rolle i reproduktiv adfærd, to undersøgelser (Thorne et al., 2002; Saxton et al, 2008) viser, at mænds vurderinger af kvindelig tiltrækningskraft moduleres af dette særlige kemosignal med højere vurderinger af kvinder i AND-tilstanden, mens et andet forsøg (Lundström og Olsson, 2005) ikke kunne bekræfte denne effekt.

Saxton et al. (2008), som vurderede effekten af AND i en speed-dating-begivenhed, argumenterede for, at den foreslåede kontekstafhængighed af AND kun kan forekomme i tilstedeværelsen af en mandlig person (Jacob et al., 2001; Lundström og Olsson, 2005). Desuden tyder nyere litteratur på, at AND styrker intraseksuelle konkurrencestrategier hos kvinder (Parma et al., 2012).

Den rolle, som AND spiller som modulator-chemosignal, er også blevet diskuteret i forbindelse med at tjene som et link mellem hormonel status og dette særlige steroid: Mens kvinder, der tager orale præventionsmidler, er mere følsomme over for miljørelaterede lugte, viste fertile kvinder en højere følsomhed over for kemosignaler med reproduktiv relevans, såsom androstadienon (Lundström et al., 2006a). Med hensyn til AND’s indflydelse på humøret blev det konstateret, at AND forstærker et positivt humør hos kvinder, med følelser af at være mere afslappet, rolig og fri for negative følelser (Grosser et al., 2000; Preti et al., 2003). En anden undersøgelse rapporterede, at omgivelserne, måden, og af hvem eksperimentet blev udført på, spiller en rolle for opfattelsen. Lundström og Olsson (2005) fremhævede virkningen af socioeksperimentelle forhold hos kvinder, der kun viste ændringer i selvrapporteret humør, når eksperimentelle interaktioner blev gennemført af en mandlig eksperimentator, hvilket igen foreslår en kontekstafhængig effekt for AND.

Studier, der undersøger AND i en mandlig prøve

Studier, der anvender mandlige prøver, er sjældne. Den eneste undersøgelse, der undersøger effekten af AND hos mænd, udkom for nylig og viste, at AND direkte påvirkede mænds kooperative adfærd ved at øge en sådan adfærd (Huoviala og Rantala, 2013).

Studier, der undersøger AND i blandede prøver

Vi definerede undersøgelser med blandede prøver som dem, hvor undersøgelsesdesignet omfattede mænd og kvinder.

Med hensyn til de aktiverende virkninger i det sympatiske nervesystem kunne en undersøgelse af Jacob et al. (2001) bekræfte de antydede beroligende virkninger af AND på kvinders fysiologi, som allerede antydet i en undersøgelse med den kvindelige prøve, der blev præsenteret i ovenstående afsnit (se afsnittet “Undersøgelser, der undersøger AND i en kvindelig prøve”; Grosser et al, 2000). Mens AND-administration førte til forhøjet hudtemperatur hos mænd og sænket temperatur hos kvinder, øgede AND hudkonduktansen hos begge køn, med en signifikant højere effekt observeret hos kvinder, hvilket indikerer, at den ophidsende effekt var mere fremherskende hos kvinder end hos mænd (Jacob et al., 2001). Interessant nok var de aktiverende virkninger af AND afhængige af den socioeksperimentelle kontekst, da kvinders reaktioner kun blev observeret i sessioner, der blev administreret af en mandlig investigator. Nogle andre resultater understregede kontekstafhængigheden af AND på en lignende måde. Mens AND administreret i en neutral kontekst eller i en kontekst med lidt social interaktion ikke påvirkede autonome nervesystemfunktioner, muliggjorde det øget seksuel ophidselse i en seksuelt ophidsende kontekst på en kønsuafhængig måde (Bensafi et al., 2004; Hummer og McClintock, 2009). Under den samme seksuelt ophidsende kontekst faldt respirationshastigheden, især hos mænd, mens hudtemperaturen steg hos begge køn (Bensafi et al., 2004).

Med hensyn til psykologiske variabler blev AND rapporteret at have divergerende virkninger hos mænd og kvinder, som vist for psykofysiologiske tilstande; mens AND-administration førte til øgede negative følelser hos mænd (Jacob og McClintock, 2000), især i ubehagelige omgivelser (Bensafi et al., 2004), blev der ikke fremkaldt nogen negativ effekt hos kvinder. Med fokus på AND’s kontekstafhængighed blev det konstateret, at positive følelser hos kvinder blev opretholdt i en trist tid (Bensafi et al., 2004) og blev øget i en neutral kontekst (Jacob og McClintock, 2000).

Dertil kommer, at en anden undersøgelse, der analyserede virkningen af AND på humør og smerteopfattelse, konkluderede, at eksponering for dette steroid kun førte til en forbedring af humørtilstanden hos kvinder (Villemure og Bushnell, 2007). På baggrund af dette resultat opstillede forfatterne endvidere den hypotese, at kvinder ville udvise en lavere smertefornemmelse, når de blev udsat for AND. Denne antagelse blev imidlertid ikke bekræftet, da kvinder interessant nok viste øget opfattet smerte (Villemure og Bushnell, 2007).

En effekt af eksperimentatorens køn på baseline-reaktionen i et AND-forsøg er for nylig også blevet observeret hos gnavere (Sorge et al., 2014). Med hensyn til fremtidig forskning bør foreløbige resultater om de kønsafvigende virkninger af AND på psykofysiologiske såvel som psykologiske variabler overvejes, især kontekstafhængigheden af AND. Denne kontekstafhængighed bør implicit bemærkes ved planlægning af eksperimenter samt fortolkning af resultater for at forhindre en fortolkningsbias.

Neuronale korrelater af AND

I de seneste par år har et stort antal neuroimaging-undersøgelser givet indsigt i den neuronale behandling af almindelige duftstoffer af den olfaktoriske vej (for en gennemgang, se Lundström et al., 2011). Mens almindelige lugtstoffer normalt aktiverer den temporale-frontale junction, den såkaldte piriform cortex, amygdala, insula og den orbitofrontale cortex, er kropslugtstoffer almindeligvis fundet at udløse et netværk, der er placeret uden for det primære olfaktoriske system, herunder den bageste cingulære cortex, den occipitale gyrus, den angulære gyrus og den forreste cingulære cortex (for en gennemgang, se Lundström og Olsson, 2010). Det følgende afsnit har til formål at give læseren et overblik over den neuronale behandling af kemosignalet OG.

Neuroimaging-undersøgelser har illustreret et kønsspecifikt resultat, men et andet væsentligt fund bør specifikt bemærkes – den seksuelle orienteringseffekt. Som følge heraf vil de følgende afsnit blive segmenteret i kønsspecifik neuronal behandling og virkningen af seksuel orientering.

For at illustrere de fund, der diskuteres i de efterfølgende afsnit, mere klart, giver vi læseren en oversigt over neurale aktiveringsmønstre induceret af AND, klassificeret efter køn og seksuel orientering (se figur 1).

Kønsspecifik neuronal behandling af AND

Første positron emisson tomografi (PET) undersøgelser, der udforsker de neurale korrelater af AND opfattelse, antydede tilstedeværelsen af kønsspecifik neural aktivering, hvor den hypothalamiske vej var signifikant aktiveret hos heteroseksuelle kvinder, men heteroseksuelle mænd manglede denne hypothalamiske aktivering, og områder af den olfaktoriske cortex blev aktiveret i stedet (Savic et al, 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). I modsætning til disse PET-undersøgelser fandt en nyere fMRI-undersøgelse imidlertid ikke-kønsspecifik hypothalamisk aktivering (Burke et al., 2012). Da forfatterne anvendte forskellige koncentrationer af AND, blev der påvist signifikant højere hypothalamisk aktivering hos kvinder end hos mænd, når der blev anvendt en højere koncentration (10 mM). Dette stemmer overens med tidligere undersøgelser. Men når deltagerne blev udsat for mellemstore koncentrationer (0,1 mM), viste mænd et betydeligt stærkere hypothalamisk respons end de deltagende kvinder (Burke et al., 2012). Disse resultater fik forfatterne til at konkludere, at AND fremkalder hypothalamiske reaktioner hos begge køn på en stimuluskoncentrationsafhængig måde. Ved sammenligning af disse resultater med serien af undersøgelser af Savic og kolleger (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009) skal det imidlertid bemærkes, at Burke et al. (2012) anvendte andre lugttilførselsmetoder, sammensatte koncentrationer samt en anden billeddannelsesteknik, hvilket alt sammen påvirkede vores evne til direkte at sammenligne resultaterne.

Indflydelse af seksuel orientering på neuronal behandling af AND

Det sidste årti af forskning i hjernebilleder har afsløret, at AND-stimulering producerer betydelige og lokaliserede gruppeeffekter, som tilsyneladende er afhængige af seksuel orientering. Der er flere funktionelle neuroimaging-undersøgelser, som omhandler kortikale reaktioner på feromoner, der synes at være afhængige af seksuel orientering; homoseksuelle mænd og mandlige-til-kvindelige transseksuelle blev fundet at vise den samme aktiveringsvej som heteroseksuelle kvinder, dvs, demonstrere hypothalamiske reaktioner ved eksponering for AND (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2008).

I modsætning hertil konkluderede Berglund og kolleger, at homoseksuelle kvinder behandler AND på samme måde som heteroseksuelle mænd, nemlig ved dele af den olfaktoriske cortex (Berglund et al., 2006). Disse resultater (Savic et al., 2005; Berglund et al., 2006, 2008), er af stor betydning for at understrege eksisterende beviser for seksuel orienteringseffekter på neuronal behandling også på andre forskningsområder. For nylig viste adfærdsmæssige og neuroimaging-resultater fra Perry et al. (2013), at empati er relateret til køn såvel som seksuel præference. Endvidere fandt en undersøgelse, der havde til formål at karakterisere regional homogenitet og funktionel konnektivitet under hvile, signifikante forskelle mellem homo- og heteroseksuelle mænd (Hu et al., 2013). Derfor ville det være formodet ikke at overveje muligheden for at bruge denne variabel som en modulerende faktor for at opnå homogene forsøgsgrupper.

AND-EST Inkonsistens

Som nævnt ovenfor behandles AND på en kønsspecifik måde; hidtil har imidlertid kun få undersøgelser beskæftiget sig med de funktionelle aspekter ud over neurale aktiviteter. De fleste offentliggjorte undersøgelser, der undersøgte virkningen af AND på neurale processer, omfattede også et andet potentielt menneskeligt feromon, nemlig estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (EST) (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). EST er bl.a. blevet påvist som en naturlig bestanddel af urinen hos gravide kvinder (Thysen et al., 1968). Det er interessant, at administrationen af dette østrogenlignende steroid forårsager en virkning, der supplerer AND. Mens AND-anvendelse forårsagede en hypothalamisk aktivering hos kvinder og aktivering af almindelige olfaktoriske områder hos mænd, behandles EST på en diametralt modsatrettet måde, nemlig via den hypothalamiske vej hos heteroseksuelle mænd og dele af den olfaktoriske cortex hos heteroseksuelle kvinder (Savic et al., 2001, 2005, 2009; Berglund et al., 2006, 2008; Hillert et al., 2007; Ciumas et al., 2009). Dette komplementære forhold synes at være af stor fysiologisk relevans.

Sammenlignet med AND er specifikke psykofysiologiske foranstaltninger af EST stort set ukendte. Mens resultaterne af Bensafi et al. (2003) imidlertid ikke afslørede nogen effekt af EST på fysiologisk arousal, fandt de samme forfattere, at EST påvirker fysiologisk arousal på en indholdsafhængig måde (Bensafi et al., 2004). Ved at undersøge den bevidste lugtopfattelse af AND og EST i en dyremodel blev der opnået en kønsspecifik effekt af Laska et al. (2006), som påviste olfaktorisk følsomhed over for AND hos kvindelige, men ikke mandlige, edderkoppeaber, mens reaktioner på de højeste koncentrationer af EST blev fundet hos hanner, men ikke hos hunner, aber. Disse data fremhæver også den kønsspecifikke behandling af disse to feromonlignende forbindelser i ikke-menneskelige dyremodeller. Endelig indikerer disse resultater, at der er et betydeligt behov for forskning i de psykofysiologiske virkninger af EST.

Slutbemærkninger

Som vist medierer ubevidst anvendelse af AND menneskelig adfærd, psykofysiologi samt kortikal behandling, med forskellige reaktioner og aktiveringer hos mænd og kvinder. Med hensyn til tidligere resultater bør den foreslåede indflydelse af kontekstuel betingelse overvejes i enhver yderligere planlægning af et forsøg samt i fortolkningen og rapporteringen af resultaterne. Desuden understreger uoverensstemmelserne i resultaterne mellem forskellige undersøgelser yderligere behovet for yderligere forskning på dette område, især inden for sub- og supratærskelanvendelse af AND for at udelukke potentielle koncentrationsafhængige virkninger. Desuden giver fremkomsten af kemosensorisk billeddannelse ved hjælp af fMRI mulighed for en mere stringent og tidsmæssigt detaljeret undersøgelse af den neurale behandling af AND. Endelig bør man, som det fremgår af de ovenfor præsenterede neuroimaging-resultater i forbindelse med seksuel orientering, sørge for enten at medtage homogene forsøgsgrupper eller omhyggeligt at kontrollere for demografiske karakteristika. De medierende mekanismer for disse køns- og seksuelle præferencespecifikke virkninger på adfærdsmæssig, psykofysiologisk og neuronal behandling af AND bør danne grundlag for yderligere forskning.

Interessekonflikterklæring

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført uden kommercielle eller finansielle relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Akkreditering

Denne forskning blev støttet af FWF (Veronika Schöpf, Karl-Heinz Nenning, Kathrin Kollndorfer, Jacqueline Krajnik: P23205-B09; Jacqueline Krajnik: P23205-B09; Jacqueline Krajnik: KLI 252; Karl-Heinz Nenning: P22578-B19) og af EU (Karl-Heinz Nenning: FP7-ICT-2009-5/257528). Johan N. Lundström er finansieret af Knut og Alice Wallenbergs Fond (KAW 2012.0141).