Elevated Red Blood Cell Distribution Width as a Simple Prognostic Factor in Patients with Symptomatic Multiple Myeloma
Abstract
Red blood cell distribution width (RDW) er en parameter, der rapporteres i komplette blodcelletællingstest, og er blevet rapporteret som en inflammatorisk biomarkør. Multipel myelom (MM) er kendt for at være forbundet med inflammatoriske mikromiljøer. Betydningen af RDW er imidlertid sjældent blevet undersøgt i MM. I denne undersøgelse blev 146 symptomatiske myelompatienter med tilgængelig RDW ved diagnosen gennemgået retrospektivt, og deres karakteristika blev sammenlignet mellem to grupper, nemlig dem med høj (>14,5 %) og normal (≤14,5 %) RDW. RDW blev korreleret med hæmoglobin, MM-stadie, β2-mikroglobulin, M-protein, knoglemarvsplasmaceller og cellularitet (). Under induktion var den samlede responsrate i de to grupper ens (); den komplette responsrate var dog højere i gruppen med normal-RDW end i gruppen med høj RDW (). Med en medianopfølgning på 47 måneder viste den normale-RDW-gruppe en bedre progressionsfri overlevelse (PFS) (24,2 mod 17,0 måneder, ) sammenlignet med gruppen med høj-RDW. Den samlede overlevelse var ikke forskellig afhængig af RDW-niveauet (). I multivariat analyse var forhøjet RDW ved diagnose en dårlig prognostisk faktor for PFS (HR 3,21, 95% CI 1,24-8,32) efter justering med andre myelomrelaterede prognostiske faktorer. RDW ville være en enkel og umiddelbart tilgængelig biomarkør for symptomatisk MM, der afspejler den systemiske inflammation.
1. Introduktion
Den røde blodcellers fordelingsbredde (RDW) er en af de parametre, der rutinemæssigt rapporteres i den komplette blodcelletællingstest, og den afspejler størrelsesvariabiliteten af modne erytrocytter i perifert blod og ineffektiv erytropoiese i knoglemarven . Det har været anvendt i rutinemæssig praksis i flere årtier til at stille en differentialdiagnose for forskellige tilfælde af anæmi, f.eks. jernmangelanæmi . For nylig er RDW blevet rapporteret som en inflammatorisk biomarkør i forskellige tilstande såsom kardiovaskulære sygdomme , akutte og kroniske nyresygdomme , kroniske lungesygdomme og kritisk syge patienter . Under disse forhold kan et forhøjet RDW-niveau forudsige alvorlig morbiditet og dødelighed. Desuden kan RDW afspejle subklinisk inflammation, og det er forbundet med dårlig funktionel statusafhængighed hos ældre .
Multipel myelom er den hæmatologiske malignitet, der stammer fra plasmaceller; det er karakteriseret ved øget monoklonalt protein (M-protein) og specifikke organskader, der resulterer i hypercalcæmi, anæmi, nyreinsufficiens og osteolytiske knoglelæsioner. Medianalderen ved diagnosticering af multipel myelom er over 65 år, og forekomsten stiger hurtigt med alderen. De prognostiske faktorer, der er forbundet med multipel myelom, afspejler hovedsagelig plasmacellebyrden eller myelomklonernes iboende karakteristika. International Staging System (ISS) og cytogenetiske risikogrupper er velkendte som vigtige prognostiske modeller .
Inflammatoriske parametre såsom C-reaktivt protein (CRP) og interleukin-6 (IL-6) ved diagnosen er også blevet rapporteret som prognostiske hos patienter med multipel myelom . Multipel myelom er en af de maligniteter, der er forbundet med inflammatoriske mikromiljøer . Nye terapier, der er rettet mod inflammatoriske cytokiner og tumormikromiljøet, er blevet undersøgt hos patienter med multipel myelom . Akut nyreskade induceret af de frie lette kæder i multipel myelom er også forbundet med en kaskade af inflammatoriske reaktioner .
Med hensyn til disse karakteristika ved multipel myelom, antog vi, at RDW har en prognostisk værdi hos patienter med multipel myelom . Vi forventede, at RDW ikke kun ville afspejle tumorbyrden, men også patienternes globale tilstand, herunder komorbiditeter såsom alder, risiko for kardiovaskulære komplikationer og sværhedsgraden af nyreinsufficiens. Anvendelse af RDW hos patienter med multipel myelom er sjældent blevet undersøgt; derfor foretog vi en retrospektiv gennemgang for at undersøge den prognostiske værdi af baseline RDW-niveauet ved diagnosen hos patienter med symptomatisk multipel myelom.
2. Materialer og metoder
2.1. Patienter
Denne analyse omfattede patienter med multipel myelom, som blev diagnosticeret og behandlet på det nationale kræftcenter, Goyang, Korea, mellem 2005 og 2012. Patienter, der var ældre end 20 år med tidligere ubehandlet symptomatisk multipel myelom, som havde fået mindst én dosis systemisk kemoterapi, og som havde komplette blodcelletestresultater til rådighed og et rapporteret RDW-niveau før behandlingen, blev tilmeldt. Lægejournaler og laboratorieresultater blev gennemgået retrospektivt.
Diagnosen symptomatisk multipel myelom blev stillet, når patienten havde (a) 10% eller flere klonale plasmaceller ved knoglemarvsundersøgelse eller et biopsibevist plasmacytom, (b) monoklonalt protein i serum og/eller urin (undtagen hos ikke-sekretoriske patienter), og (c) tegn på skade på slutorganer, der er relateret til multipel myelom . Stadium blev klassificeret ved hjælp af ISS , og der blev foretaget en responsvurdering på grundlag af kriterierne fra den internationale myelomarbejdsgruppe . Patienter med hypodiploidi eller -13 ved konventionel kromosomanalyse blev betragtet som højrisikopatienter. Cytogenetiske abnormiteter påvist ved fluorescerende in situ hybridisering (FISH) som f.eks. t(4;14), t(14;16) eller del(17p) blev også betegnet som højrisiko . Data, herunder patienternes demografiske oplysninger, kendte prognostiske faktorer for multipel myelom, behandlinger og kliniske resultater, blev indsamlet med RDW-niveau på tidspunktet for den første systemiske kemoterapi. Denne undersøgelse blev godkendt af det institutionelle bedømmelsesudvalg ved National Cancer Center, Korea, og blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.
2.2. Måling af RDW
Baseline RDW-niveauet ved diagnosen blev defineret som den værdi, der blev opnået på den nærmeste dag inden for 2 uger før frontlinjebehandlingen. RDW blev målt ved hjælp af XE-2100 (Sysmex, Kobe, Japan). RDW er rapporteret som en variationskoefficient (procent) for volumen af røde blodlegemer. Referenceområdet for RDW i vores institution er 11,5 % til 14,5 %. Vi definerede, at RDW-niveauet var “højt”, når det var >14,5 %.
2,3. Statistisk analyse
Baseret på RDW-niveauerne før behandling blev patienterne inddelt i høj-RDW-gruppen (>14,5 %) og normal-RDW-gruppen (≤14,5 %). Mellem de to grupper blev patienternes karakteristika og overlevelsesresultater sammenlignet. Kontinuerlige og kategoriske parametre blev analyseret ved hjælp af henholdsvis uafhængige t-test og test af uafhængige prøver. Til overlevelsesanalyse blev der anvendt Kaplan-Meier-metoden med en log-rank-test. Progressionsfri overlevelse (PFS) blev målt fra datoen for den første behandling til den tidligste dato, hvor progression af multipel myelom eller død blev dokumenteret. Oprindeligt planlagt induktionsbehandling, højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation og vedligeholdelsesbehandling blev betragtet som frontlinjebehandling. Stamcelletransplantation blev ikke censureret i denne overlevelsesanalyse. Den samlede overlevelse (OS) blev defineret som varigheden fra den første behandling til døden af alle årsager. Den prognostiske værdi af RDW-niveauet før behandling blev valideret ved hjælp af Cox proportional hazards-modellen. De signifikante variabler med defineret i univariate overlevelsesanalyser (ved log-rank-test) og tidligere velkendte prognostiske faktorer hos patienter med multipel myelom såsom alder, præstationsstatus, stadium ved diagnose, cytogenetisk risikogruppe, type induktionsbehandling og stamcelletransplantation blev inkluderet i den multivariate analyse for at validere den prognostiske værdi af RDW. Forskelle blev betragtet som statistisk signifikante, når tosidede P-værdier var <0,05.
3. Resultater
3.1. Patientkarakteristika
I alt 146 patienter var berettigede til denne analyse. Medianalderen var 61 (32-83) år, og 91 (62,3 %) var mænd. Det gennemsnitlige baseline RDW-niveau var 14,6 %, og det varierede fra 11,9 % til 22,0 %. Blandt disse patienter havde 55 (27,7 %) patienter en RDW højere end den øvre grænse for normalområdet (>14,5 %). De gennemsnitlige RDW-værdier for normal-RDW-gruppen og høj-RDW-gruppen var henholdsvis 13,3 % (interval, 11,9-14,5 %) og 16,8 % (interval, 14,6-22,0 %). Karakteristika for patienterne stratificeret efter RDW-niveauet før behandling er vist i tabel 1. Høj-RDW-gruppen omfattede flere ældre patienter sammenlignet med normal-RDW-gruppen, selv om det ikke var statistisk signifikant (). Fordelingen af komorbiditeter såsom diabetes mellitus, hypertension, kardiovaskulære sygdomme, andre maligniteter end multipel myelom, kronisk leversygdom og kroniske lungesygdomme var ikke forskellig mellem de to grupper.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| RDW: red blood cell distribution width; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; LDH: laktatdehydrogenase; B2MG: 2-mikroglobulin; ISS: International Staging System; ASCT: autolog stamcelletransplantation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline RDW-niveau korreleret med hæmoglobin (negativ korrelation, , ), albuminniveau (negativ korrelation, , ), serumkreatininniveau (, ), β2-mikroglobulin (, ), M-proteinniveau (, ), knoglemarvsplasmacellelast (, ) og knoglemarvscellularitet (, ). Patienter med ISS-I-sygdom havde lavere RDW (gennemsnit ± SD, 13,75 % ± 1,69) sammenlignet med ISS-II- (gennemsnit ± SD, 15,05 % ± 2,19, ) og ISS-III- (gennemsnit ± SD, 15,61 % ± 2,11, ) patienter (figur 1). Ekstramedullært plasmacytom var hyppigere i normal-RDW-gruppen sammenlignet med høj-RDW-gruppen (44,0 % versus 20,0 %, ).
Red blood cell distribution width (RDW) niveau ved diagnose af multipel myelom i henhold til det internationale stadieinddelingssystem (ISS).
Cytogenetiske data baseret på konventionel kromosomanalyse og FISH var tilgængelige for 108 (74,0 %) patienter. Tyve og en (19,4 %) af dem blev stratificeret som højrisiko. Andelen af højrisikopatienter i normal-RDW- og høj-RDW-grupperne var ikke statistisk forskellig (17,4 % mod 23,1 %, ).
Den primære behandling af symptomatisk myelom er vist i tabel 1. Fem (3,4 %) patienter modtog strålebehandling uden nogen systemisk kemoterapi. 90 patienter (61,6 %) fik nye midler som thalidomid, lenalidomid og bortezomib som induktionsregime. Andre (34,9 %) fik højdosis steroider alene eller konventionel kemoterapi, såsom doxorubicin eller vincristin. Blandt de evaluerbare patienter var de samlede responsrater (ORR) ikke forskellige mellem normal-RDW- og høj-RDW-grupperne (82,9 % mod 73,1 %, ). Imidlertid var den komplette responsrate (CR) signifikant højere i normal-RDW-gruppen sammenlignet med gruppen med høj-RDW (36,6 % mod 13,5 %, ). Efter induktion blev der foretaget autolog stamcelletransplantation hos 43 (29,5 %) patienter. Blandt dem var 31 (34,1 %) i normal-RDW-gruppen og 12 (21,8 %) i høj-RDW-gruppen ().
3,2. Forbindelse mellem RDW-niveau og kliniske resultater
Med en medianopfølgning på 47 (3-104) måneder viste patienter med normal-RDW en bedre progressionsfri overlevelse sammenlignet med patienter med høj-RDW (median PFS, 24,2 versus 17,0 måneder, ). Den samlede overlevelse viste en lignende tendens mellem de to grupper; forskellen var dog ikke statistisk signifikant (median OS, 63,6 versus 50,6 måneder, ) (Figur 2).
(a)
(b)
(a)
(b)
Overlevelseskurver i henhold til niveauet for distributionsbredde af røde blodlegemer ved diagnosen hos patienter med symptomatisk multipel myelom.
Der blev udført univariate analyser for at undersøge de prognostiske faktorer, der påvirker sygdomsprogression og død (tabel 2). Baseline RDW-niveau (HR 1,69, 95% CI 1,05-2,75, ), præstationsstatus (HR 1,89, 95% CI 1,05-3,41, ), hæmoglobinniveau (HR 0,88, 95% CI 0,79-0,99), albuminniveau (HR 0,56, 95% CI 0,36-0,99), albuminniveau (HR 0,56, 95% CI 0,36-0.86, ), laktatdehydrogenase (LDH)-niveau (HR 1,84, 95 % CI 1,00-3,38, ) og β2-mikroglobulinniveau (HR 1,08, 95 % CI 1,03-1,14, ) var potentielle risikofaktorer for dårlig progressionsfri overlevelse. RDW var ikke prognostisk for den samlede overlevelse (). Andre potentielle prognostiske faktorer for den samlede overlevelse i denne analyse er vist i tabel 2.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Induktion med bortezomib, thalidomid eller renalidomid. HR: hazard ratio; CI: konfidensinterval; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; B2MG: 2-mikroglobulin; LDH: laktatdehydrogenase; ASCT: autolog stamcelletransplantation; RDW: red blood cell distribution width. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
For at udelukke effekten af anæmi på RDW-niveauet udførte vi en subgruppeanalyse i henhold til hæmoglobinniveauet. Patienter med hæmoglobin >10,0 g/L og RDW >14,5 % viste dårligere resultater ( for PFS, for OS) sammenlignet med patienter med hæmoglobin >10,0 g/L og RDW ≤14,5 %. Disse tendenser blev ikke observeret hos patienter med hæmoglobin ≤10,0 g/L ( for PFS, for OS).
Vi udførte også en subgruppeanalyse med 53 tilfælde, som var transplantationsegnede, og som modtog thalidomidbaseret induktion for at validere den prognostiske værdi af baseline RDW-niveauet i en homogen population. I denne subgruppeanalyse var normale-RDW-patienter forbundet med forlænget PFS sammenlignet med patienter med høj-RDW (median PFS, 34,7 versus 10,2 måneder, ); de viste dog ikke signifikant bedre samlet overlevelse (60,5 versus 25,0 måneder, ) (Figur 3).
(a)
(b)
(a)
(b)
Overlevelseskurver i henhold til niveauet for distributionsbredde af røde blodlegemer ved diagnosen hos patienter med symptomatisk multipel myelom, der behandles med thalidomid-baseret induktion.
RDW ved diagnosen hos patienter med symptomatisk multipel myelom viste sig at være en uafhængig prædiktor for sygdomsprogression eller død ved multivariabel analyse (tabel 3). Patienter, der havde RDW >14,5 % ved diagnosen, var forbundet med en højere risiko for sygdomsprogression eller død med en hazard ratio (HR) på 3,04 (95 % CI 1,16-8,01, ) sammenlignet med patienter med normal RDW ved diagnosen. De andre faktorer, der afslørede uafhængige prædiktorer for progressionsfri overlevelse i dette analysesæt, var cytogenetisk risikogruppe (høj risiko, HR 3,78, 95% CI 1,50-9,56, ) og type induktionsregime (nye midler, HR 0,37, 95% CI 0,16-0,86, ).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Induktion med bortezomib, thalidomid eller lenalidomid. HR: hazard ratio; CI: konfidensinterval; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; B2MG: 2-mikroglobulin; LDH: laktatdehydrogenase; ASCT: autolog stamcelletransplantation; RDW: red blood cell distribution width. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
I multivariat analyse for samlet overlevelse var RDW ved diagnose ikke en uafhængig prognostisk faktor (HR 0,90, 95 % CI 0,36-2,26) efter justering med alder, præstationsstatus, cytogenetisk risikogruppe, ISS, LDH, hæmoglobin, albumin, β2-mikroglobulin, behandlingstype og autolog stamcelletransplantation. Som resultat blev cytogenetisk risikogruppe (høj risiko, HR 4,24, 95 % CI 1,12-16,09), β2-mikroglobulin (HR 1,14, 95 % CI 1,04-1,26), type induktionsregime (nye midler, HR 0,21, 95 % CI 0,07-0,60) og autolog stamcelletransplantation (udført, HR 0.05, 95% CI 0.01-0.52) var signifikant forbundet med den samlede overlevelse.
4. Diskussion
Denne undersøgelse viste, at RDW-niveauet ved diagnosen var forbundet med en dårlig prognose hos patienter med symptomatisk multipel myelom. Så vidt vi ved, er denne undersøgelse den første rapport, der evaluerer den prognostiske værdi af RDW hos patienter med multipel myelom. Vi viste, at de patienter, hvis RDW-niveau var højt ved diagnosen, havde kortere progressionsfri overlevelse sammenlignet med patienter med et relativt lavt RDW-niveau. Progressionsfri overlevelse er en vigtig surrogatmarkør for langtidsoverlevelsen hos patienter med multipel myelom. Selv om det ikke var statistisk signifikant i de præsenterede data, syntes den samlede overlevelse i gruppen med høj RDW-værdi at være kortere sammenlignet med gruppen med normal RDW-værdi. Analysen af den samlede overlevelse er kompliceret, fordi der kan være flere forvirrende faktorer, der påvirker de kliniske resultater i løbet af den lange opfølgningstid.
I patienter med multipel myelom kan RDW-niveauet være påvirket af anæmi. Anæmi er et af de vigtigste symptomer på multipel myelom sammen med hypercalcæmi, nyreinsufficiens og osteolytiske knoglelæsioner, også kaldet CRAB-tegn. Vi viste imidlertid, at RDW var godt korreleret ikke kun med hæmoglobinniveauet (negativ korrelation), men også med andre parametre for høj tumorbelastning såsom azotæmi, M-protein, knoglemarvsplasmacelleprocenter og ISS-stadier. Endvidere afspejler anæmi ved multipel myelom ikke blot et fald i antallet af røde blodlegemer, men er også forbundet med nedsat jernfrigivelse fra reticuloendotheliale makrofager, hvilket kan observeres ved anæmi i forbindelse med inflammatoriske tilstande . Dette tyder på, at RDW kan afspejle den overordnede inflammatoriske tilstand af multipel myelom, delvist påvirket af kombineret anæmi.
I tråd med dette er der en interessant rapport, der tyder på, at hæmatologiske og inflammatoriske parametre, herunder RDW, kan skelne patienter med kræft fra patienter uden kræft i ufrivilligt vægttab .
Det er ikke overraskende, at RDW er prognostisk hos patienter med multipel myelom, når vi overvejer, at det kan afspejle tumorbyrde og inflammatoriske tilstande. Vi fandt, at RDW ved diagnosen var en uafhængig prognostisk faktor for sygdomsprogression eller død, selv efter justering med andre myelom-associerede parametre. En vurdering af RDW-niveauet til at forudsige de kliniske resultater hos patienter med symptomatisk myelom har fordele. Det kan erhverves straks, når patienten mistænkes for multipel myelom, for at vurdere patientens generelle tilstand objektivt i forbindelse med forskellige komorbiditeter såsom alder, akut nyreskade, kardiovaskulære sygdomme, infektiøs tilstand og underernæring. RDW er signifikant forbundet med øget risiko hos patienter med hjertesvigt , nyreskade og venøs tromboemboli , som ofte forekommer hos myelompatienter.
Trods den stigende evidens for RDW som en prognostisk faktor hos patienter med inflammatoriske tilstande, er der få rapporter, der behandler det inden for onkologi. For nylig har der været nogle få artikler om betydningen af RDW som en kræftbiomarkør. Selv om den prognostiske værdi af RDW-niveauet for specifikke kræfttyper ikke er blevet undersøgt godt, har der været nogle rapporter om brystkræft og lungekræft. Seretis et al. viste, at RDW var signifikant højere hos patienter med invasiv brystkræft sammenlignet med patienten med fibroadenomer. Forhøjet RDW viste bemærkelsesværdig korrelation med størrelsen af den primære tumor, antallet af axillære lymfeknuder og HER2-overekspression . Warwick et al. viste, at præoperativ RDW hos patienter, der gennemgår lungeresektion for ikke-småcellet lungekræft, kunne forudsige dødelighed og langtidsoverlevelse . Desuden viste Koma et al. at et højt RDW-niveau var forbundet med dårlig overlevelse hos patienter med lungekræft .
Som det fremgår af vores data, har det været kendt, at RDW stiger med alderen . Øget alder kan være en forvirrende faktor, som kan vildlede til at konkludere, at RDW er prognostisk. I vores data var alder i sig selv ikke forbundet med dårlig prognose af myelom, og RDW var en signifikant prædiktiv biomarkør for sygdomsprogression eller død selv efter justering med andre forstyrrende faktorer, herunder alder i multivariat analyse . Med hensyn til både patientens alder og forskellig antimyelombehandling i henhold til alderen ved diagnosen, som bestemmer transplantationsegnet eller ej, har vi også beskrevet resultaterne af subgruppeanalysen hos transplantationsegnede patienter, der modtog thalidomidbaseret induktion i artiklen.
Der er flere begrænsninger i denne analyse. For det første kan der være potentiel skævhed og unøjagtighed i dataindsamlingen, som i de fleste retrospektive analyser. For det andet var patientkarakteristika som f.eks. behandlingsregimer heterogene. For det tredje kunne vi ikke finde en signifikant korrelation mellem RDW og CRP, en vigtig og almindeligt anvendt inflammatorisk markør, i vores datasæt. Desværre var der for mange manglende data, fordi CRP-niveauet ikke blev kontrolleret rutinemæssigt ved diagnosen. For at validere korrelationen mellem RDW og CRP er det berettiget at foretage yderligere prospektive undersøgelser. Desuden fokuserede vi kun på RDW-niveauet ved diagnosen og evaluerede ikke værdien af den dynamiske ændring i RDW-niveauet i løbet af sygdomsforløbene. En enkelt måling af RDW kunne ikke tage højde for mulig variation over tid og kunne ikke forudsige den samlede overlevelse, som kan være påvirket af forskellige forvirrende faktorer. Endelig kan værdien af RDW i forudsigelse af dårlig prognose være lidt forskellig alt efter populationen, fordi de præsenterede RDW-data blev indsamlet på et enkelt center.
Trods begrænsningerne er dette den første dokumentation om den prognostiske værdi af RDW hos patienter med multipel myelom med langtidsopfølgning. Yderligere prospektiv analyse med mekanismestudier er nødvendig for at anvende det bredt som en praktisk biomarkør for multipel myelom.
5. Konklusion
Eleved RDW ved diagnose hos patienter med symptomatisk multipel myelom var forbundet med avanceret sygdomsstatus og dårlig prognose. Det ville være en ny og umiddelbart tilgængelig biomarkør for aktiviteten af multipel myelom. Selv om vi ikke kender den præcise mekanisme, kan den afspejle både myelomets egen inflammatoriske status og patientens generelle tilstand. Denne nemme og omkostningseffektive biomarkør kan være nyttig især i praksis.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.
Anerkendelse
Denne undersøgelse blev støttet af bevillinger fra National Cancer Center, Goyang, Korea, (NCC 1410200 og NCC 1110190-2).
Leave a Reply