Click Chemistry

Click Chemistry Mechanism

Click Chemistry er en nyere tilgang til syntese af lægemiddellignende molekyler, der kan fremskynde processen til opdagelse af lægemidler ved hjælp af nogle få praktiske og pålidelige reaktioner. Sharpless og kolleger definerede, hvad der kendetegner en klikreaktion som en reaktion, der har et bredt anvendelsesområde og er let at udføre, kun anvender let tilgængelige reagenser og er ufølsom over for ilt og vand. Faktisk er vand i flere tilfælde det ideelle reaktionsopløsningsmiddel, der giver det bedste udbytte og de højeste hastigheder. Ved oparbejdning og rensning af reaktionen anvendes ufarlige opløsningsmidler og kromatografi undgås.1

Klikkekemiske reaktionsprocesser

• Enkle at udføre
• Modulære
• Vidtrækkende anvendelsesområde
• Højt udbytte
• Stereospecifikke
• Holder sig til

12 principperne for grøn kemi ved kun at generere uskadelige biprodukter, der kan fjernes ved ikke-kromatografiske metoder

Click Chemistry Reaktionsegenskaber1

• Enkle reaktionsbetingelser
• Lejligt og let tilgængelige udgangsmaterialer og reagenser
• Ingen brug af opløsningsmiddel, et godartet opløsningsmiddel (f.eks. vand) eller et, der let kan fjernes
• Enkle produktisolering
• Produktet skal være stabilt under fysiologiske forhold

Click-kemi indebærer anvendelse af en modulær fremgangsmåde og har vigtige anvendelser inden for lægemiddelopdagelse, kombinatorisk kemi, target-templated in situ-kemi og DNA-forskning.1

Af de reaktioner, der omfatter klikuniverset, er det “perfekte” eksempel Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition af alkyner til azider for at danne 1,4-disubsitterede-1,2,3-triazoler (skema 1). Den kobber(I)-katalyserede reaktion er mild og meget effektiv og kræver ingen beskyttelsesgrupper og i mange tilfælde ingen rensning.2 De funktionelle azid- og alkyngrupper er stort set inaktive over for biologiske molekyler og vandige miljøer, hvilket gør det muligt at anvende Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition i målstyret syntese3 og aktivitetsbaseret proteinprofilering.4 Triazolen har ligheder med den allestedsnærværende amiddel, der findes i naturen, men i modsætning til amider er den ikke modtagelig for spaltning. Desuden er de næsten umulige at oxidere eller reducere.

Udnyttelse af Cu(II)-salte med ascorbat har været den foretrukne metode til præparativ syntese af 1,2,3-triazoler, men er problematisk i biokonjugationsapplikationer. Trisamin, TBTA (figur 1), har imidlertid vist sig at kunne forbedre den kobberkatalyserede cycloaddition effektivt uden at beskadige biologiske stilladser.5

Sharpless og medarbejdere rapporterede den rutheniumkatalyserede cycloaddition af azider til alkyner for at danne de komplementære 1,5-disubstituerede triazoler.6 Flere rutheniumkomplekser blev anvendt, men pentamethylcyclopentadienyl (Cp*)-analogerne gav de bedste resultater, idet Cp*RuCl(PPh3)2 blev anvendt i de fleste tilfælde. Mens den Cu(I)-katalyserede reaktion er begrænset til terminale alkyner, er den Ru(II)-katalyserede reaktion også aktiv med interne alkyner (skema 2).

Formodentlig er mange alifatiske azider ikke kommercielt tilgængelige. Carreira og kolleger rapporterede for nylig om hydroazidering af uaktiverede olefiner for at give alkylazider i tilstedeværelse af en koboltkatalysator fremstillet in situ af en Schiff-base-ligand og Co(BF4)2-6H2O (Skema 3).7 Derudover kan reaktionen kobles til Sharpless cycloadditionen for at give 1,4-triazol i en one-pot proces.

Vi er glade for at kunne tilbyde Sigma-Aldrich® click chemistry reagenser og substrater til dine forskningsbehov.