OMIM záznam – # 606812 – FUMARASE DEFICIENCY; FMRD

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože nedostatek fumarázy (FMRD) je způsoben homozygotní nebo složenou heterozygotní mutací v genu pro fumarát hydratázu (FH; 136850) na chromozomu 1q43.

Heterozygotní mutace v genu FH může způsobit hereditární leiomyomatózu a karcinom ledvin (HLRCC; 150800).

Deficit fumarázy je závažná autozomálně recesivní metabolická porucha charakterizovaná časnou hypotonií, hlubokou psychomotorickou retardací a abnormalitami mozku, jako je ageneze corpus callosum, gyrální defekty a ventrikulomegalie. Mnoho pacientů vykazuje novorozenecký distres, metabolickou acidózu a/nebo encefalopatii (shrnutí podle Kerrigan et al., 2000 a Mroch et al., 2012).

Zinn et al. (1986) popsali případ kojence mužského pohlaví s mitochondriální encefalopatií, který se ve věku 1 měsíce projevil neprospíváním, opožděním vývoje, hypotonií, mozkovou atrofií, laktátovou a pyrohroznovou acidemií a fumarovou acidurií. Pacient zemřel v 8 měsících věku. Mitochondrie izolované z kosterního svalu vykazovaly selektivní defekty v oxidaci glutamátu a sukcinátu, zatímco izolované jaterní mitochondrie je oxidovaly normálně. Fumarázová aktivita v mitochondriích z obou zdrojů prakticky chyběla. Homogenáty jater a svalů rovněž vykazovaly velmi sníženou aktivitu fumarázy, což naznačuje, že cytosolová forma enzymu byla rovněž deficitní. Předpokládalo se, že orgánové rozdíly v intramitochondriální akumulaci fumarázy vysvětlují selektivní oxidační defekty pozorované v kosterním svalu a nikoli v jaterních mitochondriích.

Whelan et al. (1983) zaznamenali izolovanou fumarovou acidurii u 2 dospělých sourozenců s mentální retardací a poruchou řeči. Zvýšené vylučování močí autoři přičítali poruše renální clearance; aktivita fumarázy nebyla hodnocena. Petrova-Benedict et al. (1987) popsali případ deficitu fumarázy u mentálně retardovaného dítěte, které se v 6 měsících věku projevilo hypotonií, mikrocefalií a opožděným vývojem. Fumaráza byla nedostatečná jak v mitochondriálním, tak v cytosolickém kompartmentu, ale cytosolický enzym byl zřejmě postižen závažněji. Snodgrass (1987) komentoval výskyt mírné hyperamonémie při nedostatku fumarázy. Gellera et al. (1990) popsali klinické příznaky nedostatku fumarázy. Sedmiměsíční chlapec zemřel v dementním stavu po klinickém průběhu charakterizovaném generalizovanými záchvaty, psychomotorickým zhoršením a fumarovou acidurií. V kosterním svalu, mozku, mozečku, srdci, ledvinách, játrech a kultivovaných fibroblastech byl zjištěn výrazný nedostatek mitochondriální i cytosolické fumarázy. Zkříženě reagující materiál proti fumaráze byl v těchto tkáních přítomen v zanedbatelném množství.

Kerrigan et al. (2000) popsali klinické rysy 8 postižených členů velké příbuzenské rodiny s deficitem fumarázy žijící v izolované komunitě na jihozápadě Spojených států. Věk pacientů se pohyboval od 20 měsíců do 12 let. Všichni pacienti byli hluboce vývojově opoždění a neměli rozvinutou řeč. Pouze jedno dítě dosáhlo samostatné chůze, všechny ostatní nebyly schopny sedět. Všichni pacienti měli relativní makrocefalii a zvětšení komor. Mezi další společné znaky patřila hypotonie, záchvaty a status epilepticus. Mezi dysmorfické rysy patřily frontální bossing, hypertelorismus, propadlý nosní můstek, anteverze nosu a vysoko posazené patro. Pět z osmi dětí mělo při narození polycytemii. Neurozobrazení prokázalo nápadné abnormality mozku, včetně polymikrogyrie, angulace čelních rohů, zmenšení periventrikulární bílé hmoty a malého mozkového kmene. Čtyři pacienti měli hypoplazii nebo bledost zrakového nervu.

Mroch et al. (2012) popsali 2 bratry, narozené nepříbuzným rodičům, s geneticky potvrzeným deficitem FH, který vedl k úmrtí v kojeneckém věku. První chlapec se narodil předčasně z těhotenství komplikovaného polyhydramniem a po narození vykazoval hypotonii a respirační insuficienci. Ultrazvukové vyšetření ve 20. týdnu těhotenství prokázalo agenezi corpus callosum, ventrikulomegalii, bilaterální renální pylektázu a ventrikuloseptální defekt. Postmortální zobrazovací vyšetření prokázalo lissencefalii. Vyvinula se u něj těžká metabolická acidóza, nekrotizující enterokolitida, jaterní selhání spojené s koagulopatií a hyperbilirubinémií a encefalopatie, což vedlo k úmrtí ve věku 22 dnů. Biochemická vyšetření prokázala zvýšené množství metabolitů tyrosinu v moči, meziproduktů citronového cyklu, kyseliny citrulinové, fumarové, jablečné a jantarové a kožní biopsie prokázala nedostatek fumarázy. Posmrtné vyšetření ukázalo nafouklé břicho a játra vykazovala intrahepatální stázu žluči. Elektronová mikroskopie jater odhalila mnohočetné zduřelé mitochondrie s plochými, destičkovitými, náhodně uspořádanými krystaly. Genetická analýza prokázala složenou heterozygotnost pro bodovou mutaci v genu FH a deleci genu FH (136850.0010 a 136850.0011). Prenatální diagnostika potvrzující deficit byla provedena u následujícího těhotenství genetickým vyšetřením amniocytů. Ultrazvuk ve 20. týdnu ukázal ventrikulomegalii, visící choroidální plexus a možnou agenezi corpus callosum. Rodiče se rozhodli v těhotenství pokračovat, ale dítě 26. den zemřelo. Posmrtné vyšetření opět prokázalo postižení jater s fibrózou, ukládáním železa a stázou žluči. Elektronová mikroskopie prokázala abnormální mitochondrie podobné těm, které byly pozorovány u jeho postiženého bratra. Každý z nepostižených rodičů byl heterozygotem pro 1 z mutací a ani u jednoho z nich se nevyskytla rakovina nebo abnormální kožní nálezy naznačující HLRCC.

Prasad et al. (2017) popsali 2 sestry s oslabenou formou FMRD, včetně absence encefalopatie a téměř normální hladiny kyseliny fumarové v moči. Ve věku 2,5 roku byl starší sourozenec hodnocen pro neprospívání a opožděný vývoj. V minulosti trpěla zácpou a kvůli problémům s krmením potřebovala gastrostomickou sondu. Měla obličejové dysmorfismy, včetně mikrocefalie, epikantálních záhybů, oboustranného strabismu, nízko posazených uší, širokého nosního mostu a odstátého horního rtu. Neurologické vyšetření prokázalo mírnou ataxii a hypotonii. Před 10. rokem věku se u ní objevily fokální záchvaty se sekundární generalizací. Ve věku 10 let byl u ní zaznamenán přiměřený vývoj, ale neobvyklé chování včetně vkládání předmětů do úst a způsobování sebepoškozování. U mladšího sourozence bylo hlášeno opoždění vývoje, problémy s krmením a dysmorfismus podobný jako u její sestry.

V případě, který popsali Petrova-Benedict et al. (1987), byli rodiče postiženého dítěte bratranci a sestřenice z prvního kolena. V případě, který uvedli Gellera et al. (1990), byla autozomálně recesivní dědičnost podpořena nálezem fumarázových aktivit 30 až 50 % normálu v mitochondriích i cytosolu z kultivovaných fibroblastů rodičů.

Coughlin et al. (1993) identifikovali homozygotní mutaci v genu FH (136850.0001) u pacienta s deficitem fumarázy. Bourgeron et al. (1993, 1994) identifikovali homozygotní mutaci v genu pro fumarázu (136850.0002) u 2 pacientů s progresivní encefalopatií spojenou s deficitem fumarázy.

U 2 bratrů s infantilně-letálním deficitem fumarázy identifikovali Mroch et al (2012) složené heterozygotní mutace v genu FH (136850.0010-136850.0011).

Prasad et al. (2017) identifikovali u 2 sester s atenuovanou formou FMRD složené heterozygotní mutace v genu FH: duplikaci (K477dup; 136850.0012) a mutaci v místě sestřihu (136850.0013). Sourozenci neměli encefalopatii a téměř normální hladiny kyseliny fumarové v moči. Mutace se v rodině segregovaly s poruchou.

Na jihozápadě Spojených států je neobvykle vysoký výskyt deficitu fumarázy u členů Fundamentalistické církve Ježíše Krista Svatých posledních dnů (FLDS), náboženského společenství, které praktikuje příbuzenské křížení a polygamii. Genetická vada byla vysledována u jednoho ze zakládajících patriarchů komunity, zesnulého Josepha Smitha Jessopa, a první z jeho plurálních manželek, kteří spolu měli 14 dětí (Dougherty, 2005).

.