7 Použití přípravku Divalproex (Depakote) + nežádoucí účinky

Divalproex (Depakote) je lék proti záchvatům, který se používá již téměř padesát let. Používá se také k léčbě bipolární poruchy, epilepsie a migrény. Může však způsobit řadu nežádoucích účinků od nevolnosti až po poškození jater. Přečtěte si další informace o použití a nežádoucích účincích přípravku Divalproex.

Co je to Divalproex (Depakote)?

Divalproex sodný (obchodní název Depakote) je lék, který je schválen FDA k léčbě různých typů záchvatů, manických epizod spojených s bipolární poruchou a k prevenci migrény .

Tento lék se také někdy používá off-label k léčbě několika dalších stavů včetně příznaků schizofrenie a deprese .

Divalproex vs. jiné formy

Existuje několik léků, které jsou velmi podobné přípravku Divalproex, což může způsobovat určité nejasnosti. Mezi tyto různé formy (a jejich obchodní názvy) patří :

• Kyselina valproová (Depakene) – aktivní forma léku
• Sodná sůl valproátu (Depacon) – solná forma kyseliny valproové
• Divalproex sodný (Depakote) – obsahuje kyselinu valproovou i sodnou sůl valproátu

Všechny tyto léky se nakonec v těle přemění na kyselinu valproovou, což je forma, která má biologický účinek. Dávka každého jednotlivého léku představuje aktivitu kyseliny valproové .

Výzkum naznačuje, že tyto tři různé formy (kyselina valproová/valproát/Divalproex) mají podobnou účinnost. FDA však tyto léky nepovažuje za bioekvivalentní, což znamená, že je nelze používat zaměnitelně .

Další rozdíly zahrnují četnost dávkování (Divalproex je k dispozici ve formě s prodlouženým uvolňováním) a cenu (Divalproex je obvykle mnohem dražší) .

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku Divalproexu není zcela objasněn. Výzkumy naznačují, že kyselina valproová (aktivní forma léku) může mít několik různých mechanismů, včetně :

• Zvýšení hladiny GABA, inhibičního neurotransmiteru, který snižuje nadměrnou stimulaci v mozku.
• Snížení nadměrné komunikace mezi neurony blokováním napěťově řízených sodíkových a vápníkových iontových kanálů v mozku, což je častým spouštěčem záchvatů.

Objevují se také výzkumy, že kyselina valproová může inhibovat enzym zvaný histonové deacetylázy (HDAC). Vědci v současné době zkoumají potenciální protirakovinné účinky kyseliny valproové díky její schopnosti inhibovat HDAC .

Použití přípravku Divalproex (Depakote)

Použití schválené FDA

1) Epilepsie

Divalproex se již dlouho používá k léčbě epilepsie a je považován za lék první volby u několika typů záchvatů, včetně parciálních záchvatů, záchvatů absence a tonicko-klonických záchvatů .

V přehledu 7 klinických studií zahrnujících 1 809 pacientů dospěli vědci k závěru, že divalproex je při léčbě generalizovaných tonicko-klonických záchvatů stejně účinný jako mnoho jiných antiepileptik (např. lamotrigin a topiramát). Divalproex a etosuximid se navíc zdají být nejlepšími možnostmi pro léčbu záchvatů absence .

V dalším přehledu 12 klinických studií uváděli pacienti užívající divalproex nejvíce odpovědí bez záchvatů ve srovnání s pacienty užívajícími jiné běžné antiepileptické léky. Tento lék měl také nejnižší výskyt závažných nežádoucích účinků .

Divalproex se také běžně používá u dětí s epilepsií. Systematický přehled 8 klinických studií zjistil, že divalproex může být při léčbě záchvatů absence u dětí účinnější než lamotrigin. Výzkumníci však také zjistili, že nežádoucí účinky byly častější u dětí užívajících Divalproex .

2) Prevence migrény

Podle řady klinických studií může Divalproex pomáhat předcházet migrénám a je jedním z léků první volby používaných pro prevenci migrény u některých pacientů .

Americká neurologická akademie a Americká společnost pro bolesti hlavy přezkoumaly 29 klinických studií a dospěly k závěru, že přípravek Divalproex je účinný při snižování frekvence a závažnosti migrény .

Divalproex lze také použít k prevenci migrény u dětí. Několik přehledů naznačuje, že tento lék může snížit frekvenci a závažnost migrén i u dětí .

3) Manické epizody u bipolární poruchy

U osob s bipolární poruchou se často vyskytují období deprese spolu s epizodami mánie, kdy se cítí abnormálně energičtí a povznesení. Divalproex je schválen pro léčbu bipolární poruchy, zejména pro zvládání manických epizod .

Podle systematického přehledu 25 klinických studií zahrnujících 3 252 pacientů může být divalproex účinný při léčbě akutní mánie. Nezdá se však, že by byl účinný při léčbě dětí a dospívajících .

Další systematický přehled 6 klinických studií naznačuje, že divalproex může být účinný při dlouhodobé léčbě bipolární poruchy, ale důkazy jsou omezené .

Na druhé straně existují určité důkazy, že divalproex může být účinný i při léčbě deprese spojené s bipolární poruchou. Tři metaanalýzy dospěly k závěru, že tento lék je účinný při snižování depresivních příznaků u bipolární poruchy .

Off-Label Uses

Divalproex se používá u několika off-label stavů, které probereme v následujících kapitolách. Pokud Vám byl tento lék předepsán, užívejte jej vždy podle pokynů lékaře.

4) Úzkost

Divalproex se někdy používá k léčbě příznaků úzkosti.

Například otevřená klinická studie s 10 pacienty s panickou poruchou zjistila, že divalproex může snížit příznaky paniky a úzkosti a zároveň zlepšit nestabilní náladu .

V randomizované placebem kontrolované studii se 17 pacienty se sociální úzkostnou poruchou snížil Divalproex příznaky úzkosti přibližně u poloviny pacientů .

Další výzkumy naznačují, že Divalproex může být lékem volby u pacientů s úzkostí i bipolární poruchou .

5) Deprese

Jak již bylo uvedeno, Divalproex může být účinný u deprese spojené s bipolární poruchou. Existují však také důkazy, že tento lék může pomoci při celkové depresi, která není spojena s jinými stavy.

Malá otevřená studie na 33 pacientech s velkou depresivní poruchou zjistila, že Divalproex snižuje příznaky deprese až u 86 % pacientů po 8 týdnech léčby .

V sedmiměsíční studii na 14 pacientech s depresí, kteří nereagovali na běžná antidepresiva, Divalproex snížil příznaky a pomohl zabránit relapsu, když byl přidán k jejich běžné léčbě .

6) Příznaky schizofrenie

Podle metaanalýzy 11 klinických studií zahrnujících 889 pacientů může Divalproex snížit příznaky schizofrenie, když se přidá ke konvenční léčbě antipsychotiky. Tento účinek však byl pozorován pouze v krátkodobých studiích .

7) Schizoafektivní porucha

Schizoafektivní porucha úzce souvisí se schizofrenií, ale kromě běžných příznaků schizofrenie zahrnuje i příznaky deprese a mánie .

V retrospektivní studii 20 pacientů se schizoafektivní poruchou zlepšil Divalproex příznaky u 75 % pacientů .

Podle jiné studie na 15 pacientech se schizoafektivní poruchou může přípravek Divalproex během 2 až 4 let léčby snížit délku a intenzitu příznaků .

Klinický výzkum přípravku Divalproex (Depakote)

Klinický výzkum zkoumá použití přípravku Divalproex u několika dalších stavů, které jsou popsány níže. Tento výzkum je však pouze předběžný a výzkumný. Bezpečnost a účinnost přípravku Divalproex u těchto stavů je nejasná, dokud nebudou provedeny další studie.

Výzkum rakoviny

Nebylo prokázáno, že by Divalproex léčil rakovinu nebo jí předcházel. Potenciální protirakovinný účinek divalproexu byl studován pouze v předběžných studiích fáze I a II. K vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti tohoto léku pro toto použití je zapotřebí dalších klinických studií.

Nádorové buňky si někdy mohou vyvinout rezistenci vůči protinádorovým lékům, což časem snižuje jejich účinek. Existují určité důkazy z klinických studií fáze I a II, že přípravek Divalproex může pomoci opětovně zvýšit citlivost některých nádorů na protinádorové léky, vůči nimž byly dříve rezistentní .

Výzkum naznačuje, že Divalproex může mít tento účinek u několika typů rakoviny, včetně :

• Pokročilé solidní nádory
• Rakovina prsu
• Melanom
• Pokročilá rakovina děložního čípku
• Mezoteliom

Podle některých výzkumníků může být protinádorový účinek přípravku Divalproex způsoben jeho schopností měnit aktivitu genů inhibicí enzymu histon deacetylázy .

Demence související s virem HIV

Ačkoli je virus HIV známý především svými účinky na imunitní systém, infekce virem HIV může při progresi onemocnění do AIDS způsobovat také kognitivní poruchy.

Pilotní studie u 22 pacientů s HIV zjistila, že Divalproex může zlepšit kognitivní funkce u osob s kognitivními poruchami souvisejícími s HIV .

Výzkum však také ukazuje, že Divalproex nezabraňuje infekci HIV ani nesnižuje schopnost viru šířit se v těle .

Vypadávání vlasů

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie na 40 pacientech s mužskou plešatostí (androgenní alopecií) naznačuje, že lokální forma přípravku Divalproex může při aplikaci na pokožku hlavy podporovat růst vlasů .

Vypadávání vlasů je však také hlášeným nežádoucím účinkem přípravku Divalproex .

Bezpečnost přípravku Divalproex (Depakote)

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky mohou být při užívání přípravku Divalproex běžné. Pokud některé nežádoucí účinky přetrvávají nebo se zhoršují, informujte o tom svého lékaře. Toto také není úplný seznam možných nežádoucích účinků. Pokud se u Vás vyskytnou závažné nežádoucí účinky nebo si všimnete jakýchkoli účinků, které zde nejsou uvedeny, sdělte to svému lékaři.

Mezi časté nežádoucí účinky patří :

• Nevolnost
• Zvracení
• Vypadávání vlasů (alopecie)
• Bolest břicha
• Zamlžené vidění
• Nespavost
• Závratě
• Třes (motorický třes)

Mezi hlášené dlouhodobé nežádoucí účinky patří :

• Snadná tvorba modřin
• Poškození jater
• Přibývání na váze/obezita
• Ztráta vlasů
• Diabetes
• Syndrom polycystických vaječníků
• Metabolický syndrom
• Pankreatitida
• Parkinson-.like syndrom
• Demence

Existuje také několik nežádoucích účinků, které se zdají být specifické pro děti, které užívají Divalproex, jako např:

• Zvýšená potřeba spánku
• Hypothyreóza
• Fanconiho syndrom (porucha, která zhoršuje schopnost ledvin vstřebávat základní živiny)

Upozornění

Rizika pro těhotenství

Divalproex prokazatelně způsobuje vrozené vady, a proto je třeba se mu během těhotenství pokud možno vyhnout. Divalproex by se měl během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud lékař rozhodne, že přínosy převažují nad riziky .

Podle výzkumů zahrnují některé potenciální vrozené vady srdeční, močové, pohlavní, nervové a kostní abnormality, přičemž vyšší dávky způsobují více vad .

Jaterní rizika

Divalproex může způsobit poškození jater. U osob užívajících divalproex FDA doporučuje pravidelné testy ke sledování funkce jater .

Riziko sebevraždy

Divalproex je spojen s vyšším rizikem sebevražedného myšlení a chování. Osoby užívající tento lék by měly být sledovány a jakékoliv změny v chování by měly být hlášeny lékaři .

Pankreatitida

Bylo hlášeno úmrtí u osob s pankreatitidou (zánět slinivky břišní), které užívaly Divalproex. Pacienti s pankreatitidou by se měli vyhnout užívání tohoto léku .

Kontraindikace

Onemocnění jater

Divalproex může způsobit poškození jater, zejména během prvních 6 měsíců léčby. Byly hlášeny fatální případy jaterní toxicity. Osoby s onemocněním jater by se měly vyhnout užívání tohoto léku

Poruchy cyklu močoviny

Poruchy cyklu močoviny jsou vzácná genetická onemocnění, která způsobují nesprávné odbourávání bílkovin v těle. To vede k hromadění amoniaku v krvi, což může způsobit otok mozku, který může mít za následek příznaky od nevolnosti a halucinací až po kóma. Divalproex může zasahovat do cyklu močoviny, což může poruchy cyklu močoviny učinit ještě nebezpečnějšími .

Přecitlivělost

Lidé, kteří jsou citliví nebo alergičtí na divalproex, by se měli zdržet užívání tohoto léku .

Lékové interakce

Byly hlášeny interakce následujících léků s divalproexem. Nejedná se však o úplný seznam, informujte svého lékaře o všech lécích, které v současné době užíváte, abyste se vyhnuli neočekávaným interakcím.

Alkohol

Divalproex i alkohol jsou odbourávány játry. Jejich společné užívání může přetížit játra, způsobit jejich poškození a vést k nahromadění léku v těle na nebezpečnou hladinu .

Kombinace těchto dvou léků může také způsobit :

• Ospalost
• Nepokoj
• Závratě
• Ztrátu chuti k jídlu
• Bolest kloubů
• Bolest svalů

.

• Deprese

Aspirin

Byly zaznamenány četné případy, kdy se u pacientů vyskytly příznaky toxicity při společném užívání divalproexu a aspirinu. Pokud jsou oba léky užívány společně, může být nutné sledovat hladinu přípravku Divalproex v krvi .

Antibiotika

Divalproex může interagovat s antibiotiky, zejména s antibiotiky ze skupiny „karbapenemů“, jako je meropenem. Společné užívání těchto léků může vést k rychlému poklesu hladiny přípravku Divalproex .

Protože Divalproex normálně snižuje aktivitu neuronů v mozku, může náhlý pokles hladiny přípravku Divalproex způsobit náhlou hyperaktivitu mozku, což může vést k záchvatům (i u lidí, kteří dříve záchvaty neměli) .

Antiepileptika

Bylo prokázáno, že divalproex interaguje s nejméně 3 dalšími běžnými léky proti záchvatům: lamotriginem, levetiracetamem a fenytoinem.

Otevřená studie na 18 mužích zjistila, že užívání divalproexu s lamotriginem může snížit clearance lamotriginu. To může vést ke zvýšení hladiny aktivního lamotriginu v těle, což by mohlo zvýšit riziko toxicity nebo předávkování .

Studie na 52 pacientech s epilepsií zjistila, že společné podávání divalproexu a levetiracetamu vede ke zvýšení celkového množství divalproexu v těle, což zvyšuje pravděpodobnost toxicity a předávkování .

Případová studie na 12letém dítěti s epilepsií zjistila, že divalproex může uvolňovat fenytoin z bílkovin, které se na něj vážou, aby ho během transportu v těle inaktivovaly. To může vést k nebezpečným hladinám aktivovaného fenytoinu v těle, což vede k fenytoinové toxicitě .

Antidepresiva

Divalproex může mít interakce s nejméně 4 dalšími relativně běžnými antidepresivy: doxepinem, venlafaxinem, lamotriginem a amitriptylinem.

Retrospektivní studie 57 pacientů s depresí zjistila, že užívání divalproexu může vést k abnormálně zvýšeným hladinám doxepinu a venlafaxinu, a tím k potenciálně nebezpečným toxickým účinkům .

Podobně randomizovaná zkřížená studie s 18 pacienty mužského pohlaví zjistila, že přípravek Divalproex může snížit rychlost, s jakou tělo odbourává lamotrigin, což by mohlo vést k nebezpečně zvýšeným aktivním hladinám tohoto léku .

Nakonec retrospektivní studie 66 pacientů s depresí zjistila, že užívání přípravku Divalproex s amitriptylinem může také vést k abnormálně vysokým hladinám aktivního amitriptylinu v krevním oběhu .

Antipsychotika

Dvě kazuistiky uvádějí nežádoucí interakci mezi přípravkem Divalproex a quetiapinem, která vedla k vysokým hladinám amoniaku v krvi a také k příznakům deliria, které odezněly poté, co tito pacienti přestali quetiapin užívat .

V jiné kazuistice se u pacienta užívajícího Divalproex objevil zánět mozku poté, co byl k jeho léčbě přidán risperidon .

Dávkování

Vždy užívejte pregabalin podle pokynů lékaře a nepřerušujte léčbu náhle.

Divalproex je dostupný v různých formách, včetně tablet, tablet s prodlouženým uvolňováním a tobolek s prodlouženým uvolňováním.

Tablety s normálním uvolňováním se dodávají v síle 125 mg, 250 mg a 500 mg.

Dávkování přípravku Divalproex je individuální a vyžaduje titraci – začíná se s nízkou dávkou a pomalu se zvyšuje, dokud není dosaženo optimální odpovědi nebo hladiny v krvi. Dávky mohou být také omezeny nežádoucími účinky.

Počáteční dávky jsou podle FDA následující :

• Manie: Začněte dávkou 750 mg denně (v rozdělených dávkách), zvyšujte co nejrychleji
• Komplexní parciální záchvaty: Začněte dávkou 10 až 15 mg/kg denně, zvyšujte v 1týdenních intervalech
• Případné záchvaty:
• Migréna: Začněte dávkou 15 mg/kg denně, zvyšujte v 1týdenních intervalech
• Migréna: Začněte dávkou 250 mg dvakrát denně, lze zvýšit na maximálně 1000 mg denně

Dávkování se však může lišit v závislosti na lékové formě, lékových interakcích a věku

.