Click-Chemie

Mechanismus der Click-Chemie

Die Click-Chemie ist ein neuerer Ansatz für die Synthese arzneimittelähnlicher Moleküle, der die Entdeckung von Arzneimitteln beschleunigen kann, indem er einige wenige praktische und zuverlässige Reaktionen nutzt. Sharpless und Mitarbeiter haben definiert, was eine Click-Reaktion ausmacht: Sie ist breit gefächert und einfach durchzuführen, verwendet nur leicht verfügbare Reagenzien und ist unempfindlich gegenüber Sauerstoff und Wasser. Tatsächlich ist Wasser in mehreren Fällen das ideale Reaktionslösungsmittel, das die besten Ausbeuten und die höchsten Raten liefert. Die Aufarbeitung und Reinigung der Reaktion erfolgt mit unschädlichen Lösungsmitteln und ohne Chromatographie.1

Klick-Chemie-Reaktionsprozesse

• Einfach durchführbar
• Modular
• Breit gefächert
• Hohe Ausbeute
• Stereospezifisch
• Einhaltung der

12 Prinzipien der Grünen Chemie durch Erzeugung nur harmlose Nebenprodukte erzeugen, die mit nicht-chromatographischen Methoden entfernt werden können

Klick-Chemie-Reaktionsmerkmale1

• Einfache Reaktionsbedingungen
• Reichlich und leicht verfügbare Ausgangsstoffe und Reagenzien
• Verwendung von keinem Lösungsmittel, ein unschädliches Lösungsmittel (wie Wasser) oder ein leicht zu entfernendes Lösungsmittel
• einfache Produktisolierung
• das Produkt sollte unter physiologischen Bedingungen stabil sein

Klick-Chemie beinhaltet die Verwendung eines modularen Ansatzes und hat wichtige Anwendungen im Bereich der Arzneimittelentdeckung, der kombinatorischen Chemie, der zielgerichteten In-situ-Chemie und der DNA-Forschung.1

Von den Reaktionen, die das Click-Universum ausmachen, ist das „perfekte“ Beispiel die 1,3-dipolare Huisgen-Cycloaddition von Alkinen mit Aziden zur Bildung von 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolen (Schema 1). Die durch Kupfer(I) katalysierte Reaktion ist mild und sehr effizient, erfordert keine Schutzgruppen und in vielen Fällen keine Reinigung.2 Die funktionellen Gruppen der Azide und Alkine sind gegenüber biologischen Molekülen und wässrigen Umgebungen weitgehend inert, was die Verwendung der Huisgen-1,3-dipolaren Cycloaddition in der zielgerichteten Synthese3 und der aktivitätsbasierten Proteinprofilierung ermöglicht.4 Das Triazol hat Ähnlichkeiten mit der in der Natur allgegenwärtigen Amidkomponente, ist aber im Gegensatz zu Amiden nicht spaltungsanfällig. Darüber hinaus ist es nahezu unmöglich, sie zu oxidieren oder zu reduzieren.

Die Verwendung von Cu(II)-Salzen mit Ascorbat war die Methode der Wahl für die präparative Synthese von 1,2,3-Triazolen, ist aber bei Biokonjugationsanwendungen problematisch. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Trisamin, TBTA (Abbildung 1), die kupferkatalysierte Cycloaddition effektiv verbessert, ohne biologische Gerüste zu beschädigen.5

Sharpless und Mitarbeiter berichteten über die Ruthenium-katalysierte Cycloaddition von Aziden an Alkine zur Bildung der komplementären 1,5-disubstituierten Triazole.6 Es wurden mehrere Rutheniumkomplexe verwendet, aber die Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*)-Analoga lieferten die besten Ergebnisse, wobei in den meisten Fällen Cp*RuCl(PPh3)2 verwendet wurde. Während die Cu(I)-katalysierte Reaktion auf terminale Alkine beschränkt ist, ist die Ru(II)-katalysierte Reaktion auch mit internen Alkinen aktiv (Schema 2).

Natürlich sind viele aliphatische Azide nicht kommerziell verfügbar. Carreira und Mitarbeiter berichteten kürzlich über die Hydroazidierung von nicht aktivierten Olefinen zu Alkylaziden in Gegenwart eines Kobaltkatalysators, der in situ aus einem Schiffschen Basenliganden und Co(BF4)2-6H2O hergestellt wird (Schema 3).7 Darüber hinaus kann die Reaktion mit der Sharpless-Cycloaddition gekoppelt werden, um das 1,4-Triazol in einem Eintopfverfahren zu erhalten.

Wir freuen uns, Ihnen Sigma-Aldrich®-Reagenzien und Substrate für die Click-Chemie anbieten zu können.