Buprenorphin

Buprenorphin

Buprenorphin ist ein mu-Opioid-Partialagonist, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Opioidkonsumstörungen und Schmerzen zugelassen ist. Buprenorphin ist in sublingualen und bukkalen Formulierungen von Buprenorphin/Naloxon und in neu zugelassenen langwirksamen Buprenorphin-Depotformulierungen für Opioidkonsumstörungen sowie in transdermalen, bukkalen und intravenösen Buprenorphinformulierungen erhältlich, die für die Schmerzbehandlung zugelassen sind. Der Zusatz von Naloxon zu Buprenorphin soll vom intravenösen Buprenorphinkonsum abhalten, da Naloxon bei sublingualer Verabreichung kaum absorbiert wird, bei einer Injektion von Buprenorphin/Naloxon jedoch den Opioidentzug auslöst. Als partieller Opioid-Agonist hat Buprenorphin einen Ceiling-Effekt bei der Atemdepression, was es sicherer macht als Methadon, obwohl immer noch die Gefahr einer Überdosierung besteht, wenn Buprenorphin mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder Alkohol kombiniert wird. Das Risiko von Herzrhythmusstörungen und QT-Verlängerungen ist bei Buprenorphin viel geringer als bei Methadon.43,78,79 Das bessere Sicherheitsprofil und das geringere Risiko von Missbrauch und Überdosierung bei Buprenorphin im Vergleich zu Methadon führten dazu, dass Buprenorphin in den USA für die Behandlung von Opioidkonsumstörungen in der Praxis von zertifizierten Ärzten zugelassen wurde, im Gegensatz zu den stark regulierten und kontrollierten Methadonkliniken. Buprenorphin reduziert den Heroinkonsum im Vergleich zu Placebo, ist aber bei schweren Opioidkonsumstörungen möglicherweise weniger wirksam als hochdosiertes Methadon.40

Buprenorphin ist bei der Behandlung chronischer Schmerzen wirksamer als Placebo und hat in mehreren klinischen Studien bei Krebs- und anderen Schmerzen, einschließlich Kreuzschmerzen, Gelenkschmerzen und neuropathischen Schmerzen, eine ähnliche analgetische Wirkung wie Vollopioid-Agonisten.80 In den meisten dieser Studien wurden transdermale und bukkale Buprenorphinformulierungen untersucht, die für die Behandlung von Schmerzen zugelassen sind, im Gegensatz zu der sublingualen Buprenorphin/Naloxon-Formulierung, die für die Behandlung von Opioidkonsumstörungen zugelassen ist, und nur wenige Studien umfassten Patienten mit Opioidabhängigkeit. In einer großen, standortübergreifenden klinischen Studie (N = 653) zur Behandlung von verschreibungspflichtigen Opioiden mit Buprenorphin/Naloxon, bei der 42 % der Teilnehmer bei Studienbeginn über chronische Schmerzen berichteten, gingen die Prävalenz chronischer Schmerzen sowie die Werte für Schmerzintensität und -interferenz unter Buprenorphin/Naloxon deutlich zurück.81,82 Ein früherer Heroinkonsum, nicht aber chronische Schmerzen in der Ausgangssituation, war bei Teilnehmern mit verschreibungspflichtigen Opioiden mit einem erhöhten Opioidkonsum während der Buprenorphin-/Naloxon-Behandlung verbunden,82 obwohl eine höhere Schmerzintensität in der Ausgangssituation eine höhere Buprenorphin-/Naloxondosis während der anfänglichen Stabilisierung vorhersagte.83 Die Mehrheit der Teilnehmer mit verschreibungspflichtigen Opioiden und chronischen Schmerzen in der Ausgangssituation der Studie gab an, dass ihre erste Quelle für verschreibungspflichtige Opioide ein rechtmäßiges Rezept für körperliche Schmerzen war.84 Höhere Schmerzwerte in einer bestimmten Woche während der Buprenorphin-/Naloxon-Behandlung standen in signifikantem Zusammenhang mit dem Opioidkonsum in der darauffolgenden Woche, wobei ein Anstieg von einer Schmerzschwerekategorie zur nächsten (z. B. von leichten zu mäßigen Schmerzen) mit einer 32 %-52 %igen Erhöhung der Wahrscheinlichkeit des Opioidkonsums in der folgenden Woche verbunden war.84 Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Buprenorphin bei Patienten mit und ohne Opioidkonsumstörung ein wirksames Analgetikum mit einem verbesserten Sicherheitsprofil im Vergleich zu Vollopioid-Agonisten ist und dass eine Verschlechterung der Schmerzen während einer Buprenorphin-/Naloxon-Behandlung bei Opioidkonsumstörung ein Risikofaktor für einen Opioidrückfall ist.

Ähnlich wie bei Methadon benötigen Patienten mit Opioidkonsumstörung und Schmerzen möglicherweise eine unterschiedliche Dosierung von Buprenorphin zur Behandlung von Schmerzen und Opioidkonsumstörung. Während für die Behandlung von Opioidkonsumstörungen eine einmal tägliche Buprenorphin-Dosierung empfohlen wird, kann eine Aufteilung der Tagesdosis auf drei- oder viermal täglich zu einer verbesserten Analgesie führen.85 Es wurde kontrovers diskutiert, ob der partielle Agonisten-„Deckeneffekt“ von Buprenorphin die durch Buprenorphin erzielte Analgesie einschränken könnte. Frühe Studien an Nagetieren deuteten auf einen Ceiling-Effekt bei der Analgesie hin, der vermutlich auf die Wirkung von Buprenorphin am antinozizeptiven ORL1-Rezeptor zurückzuführen ist. In klinischen Studien konnte jedoch kein analgetischer Ceiling-Effekt für Buprenorphin beim Menschen nachgewiesen werden.86 Buprenorphin hat eine sehr hohe Affinität für den mu-Opioidrezeptor und eine lange Halbwertszeit, weshalb Dosen, die ausreichen, um die verfügbaren mu-Rezeptoren zu sättigen (>16 mg sublinguales Buprenorphin), die euphorisierenden und analgetischen Wirkungen anderer Opioide blockieren.87 Bemerkenswert ist, dass Patienten diese opioidantagonisierende Wirkung von Buprenorphin manchmal fälschlicherweise dem Naloxon in der Buprenorphin/Naloxon-Formulierung zuschreiben, doch wird Naloxon bei sublingualer Einnahme nur schlecht absorbiert. Während die Blockierung der Wirkungen von Opioid-Agonisten ein Vorteil von Buprenorphin bei der Behandlung von Opioidkonsumstörungen ist, können hohe Buprenorphin-Dosen auch die analgetischen Wirkungen anderer Opioide antagonisieren, was die Schmerzbehandlung bei Patienten, die hochdosiertes Buprenorphin erhalten, erschwert. Transdermale und bukkale Buprenorphinformulierungen, die für die Behandlung von Schmerzen zugelassen sind, können zusammen mit kurzwirksamen Opioid-Vollagonisten zur Behandlung von „Durchbruchschmerzen“ eingesetzt werden, obwohl der Einsatz dieser Formulierungen bei Patienten mit Opioidkonsumstörung mit Vorsicht erfolgen sollte, da analgetische Dosen von Buprenorphin euphorisierende Opioidwirkungen nicht antagonisieren oder den gleichzeitigen Konsum von Opioiden, einschließlich Heroin, verhindern können.88

Das Management der chirurgischen oder prozeduralen Analgesie bei Patienten, die mit opioidblockierenden Buprenorphin-Dosen behandelt werden, ist kompliziert. Randomisierte Studien zur Bestimmung der optimalen Behandlungsstrategie liegen nicht vor, aber der derzeitige Konsens ist, dass bei kleineren chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen Buprenorphin weiter verabreicht werden kann und nichtopioide Analgetika hinzugefügt werden können, aber es gibt eine Kontroverse über den besten Plan für größere chirurgische Eingriffe oder Eingriffe, die voraussichtlich zu erheblichen Schmerzen führen. Einige Experten empfehlen, Buprenorphin mindestens 72 Stunden vor einem größeren chirurgischen Eingriff/Verfahren abzusetzen, um zu vermeiden, dass Buprenorphin andere Opioid-Analgetika antagonisiert, und anschließend eine engmaschige Überwachung auf einen möglichen Opioid-Rückfall nach Absetzen von Buprenorphin und eine Schmerzbehandlung mit Vollopioid-Agonisten mit hoher Affinität (z. B., Fentanyl) und Nicht-Opioid-Modalitäten.89 Andere empfehlen, Buprenorphin fortzusetzen und durch Vollopioid-Agonisten mit hoher Affinität zu ergänzen, die in der Lage sind, mit Buprenorphin zu konkurrieren und dadurch eine zusätzliche Analgesie zu bieten, während das Risiko eines Opioid-Entzugs und eines Rückfalls im Zusammenhang mit dem Absetzen von Buprenorphin verringert wird.90,91 Obwohl eine potenzielle Antagonisierung der analgetischen Wirkungen von Opioiden nicht untersucht wurde, ist die Blockade anderer Wirkungen von Opioid-Agonisten (subjektive, verstärkende und physiologische Wirkungen) durch Buprenorphin dosisabhängig, und es sind hohe Dosen (>24-32 mg sublingual) erforderlich, um andere Opioide signifikant zu antagonisieren.88 Kontrollierte klinische Studien zur Ermittlung der optimalen Strategie für das Management chirurgischer/prozeduraler Schmerzen bei Patienten, die Buprenorphin erhalten, sind erforderlich, insbesondere angesichts der neu zugelassenen Buprenorphin-Depotformulierungen, die das Absetzen von Buprenorphin vor einer Operation/Prozedur in einigen Fällen unmöglich machen werden.

Buprenorphin löst möglicherweise weniger wahrscheinlich eine opioidinduzierte Hyperalgesie aus als Vollopioid-Agonisten einschließlich Methadon. Es gab keinen Unterschied in der Hyperalgesie zwischen mit Buprenorphin behandelten (N = 18) und mit Methadon behandelten (N = 18) Patienten mit Opioidkonsumstörung, aber in der Untergruppe der Patienten, die von illegalen Opioiden abstinent waren, war die Hyperalgesie bei der Behandlung mit Buprenorphin geringer als bei der Behandlung mit Methadon, was darauf hindeutet, dass der illegale Opioidkonsum den antihyperalgesischen Wirkungen von Buprenorphin entgegengewirkt haben könnte.53 In einer kleinen Studie wurden bei chronischen Schmerzpatienten, die mehr als 100 mg Morphinäquivalent einnahmen, nach der Umstellung auf Buprenorphin eine Verringerung der Schmerzintensität und -interferenz sowie eine Verbesserung der Stimmung festgestellt, obwohl die Veränderungen der Schmerztoleranz und der Schmerzschwelle, die mit Hilfe quantitativer sensorischer Tests ermittelt wurden, statistisch nicht signifikant waren und sich viele der Verbesserungen bei Schmerzen und Stimmung nach sechs Monaten wieder zurückgebildet hatten.92 In einer ähnlichen kleinen Studie wurden bei chronischen Schmerzpatienten, die von hochdosierten Opioiden (durchschnittliches tägliches Morphinäquivalent 550 mg) auf Buprenorphin umgestellt wurden, eine signifikante Verringerung der Schmerzintensität und eine Verbesserung der Lebensqualität festgestellt.93 In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie führte perioperatives Buprenorphin bei Patienten, die während der Vollnarkose bei größeren Lungenoperationen eine Remifentanil-Infusion erhielten, zu einer geringeren Rate an postoperativer Hyperalgesie, gemessen durch quantitative sensorische Tests, und zu niedrigeren postoperativen Schmerzwerten im Vergleich zu Morphin.94 Buprenorphin ist ein Kappa-Opioid-Rezeptor-Antagonist und kann Hyperalgesie durch Blockierung von spinalem Dynorphin, einem endogenen nozizeptiven Kappa-Opioid-Agonisten, reduzieren.95

Schmerzen, insbesondere das chronische Schmerzsyndrom, haben eine starke affektive und motivationale Komponente, und Depressionen und Angststörungen gehen häufig mit Schmerzzuständen einher.24 Buprenorphin hat antidepressive Wirkungen, die vermutlich durch Kappa-Opioid-Antagonismus vermittelt werden und bei der Behandlung der affektiven und motivationalen Aspekte von Schmerzen nützlich sein können. Niedrige Dosen von Buprenorphin (0,2-2 mg pro Tag sublingual) haben sich als vielversprechend für die Verbesserung der Stimmung und die Verringerung der Suizidalität bei Opioid-naiven Patienten mit behandlungsresistenten Depressionen erwiesen, obwohl weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien erforderlich sind, um die Wirksamkeit von Buprenorphin bei Depressionen zu bestimmen.96 Buprenorphin erhöhte bei gesunden Probanden die evozierten funktionellen MRT-Reaktionen auf schädliche Hitze in limbischen/mesolimbischen Schaltkreisen, Gehirnregionen, die für die affektive Komponente der Schmerzverarbeitung wichtig sind.97 Ein hohes Maß an negativem Affekt wird mit einer geringeren analgetischen Wirkung und einer erhöhten Hyperalgesie während der Opioidbehandlung bei chronischen Kreuzschmerzen in Verbindung gebracht.21,22 Neben der Behandlung von Opioidkonsumstörungen und der Bereitstellung von Analgetika bei Patienten mit Schmerzen und Opioidkonsumstörungen kann Buprenorphin auch die affektiven Aspekte von Schmerzen und depressiven Symptomen verringern.

Die Induktion von Buprenorphin aus hohen Dosen verschreibungspflichtiger Opioide und/oder lang wirksamer Opioide kann eine Herausforderung darstellen. Als partieller Opioid-Agonist mit einer hohen Affinität für den mu-Opioid-Rezeptor verdrängt Buprenorphin andere mu-Opioid-Agonisten und führt so zu einem beschleunigten Opioid-Entzug. Um einen beschleunigten Entzug zu vermeiden, müssen andere Opioide 12-72 Stunden lang abgesetzt werden, und es sollten zumindest mäßige körperliche Opioid-Entzugssymptome vorliegen, bevor die erste Dosis Buprenorphin verabreicht wird. Das Scheitern der Buprenorphineinleitung kann bei der Einleitung von hohen Opioiddosen aufgrund schwerer Opioid-Entzugssymptome oder bei der Einleitung von langwirksamen Opioiden auftreten, weil vor dem Beginn der Buprenorphineinleitung 48-72 Stunden oder länger gewartet werden muss, um einen beschleunigten Entzug zu vermeiden. Mehrere Forscher haben gezeigt, dass sehr niedrige Dosen von sublingualem oder transdermalem Buprenorphin unmittelbar nach dem Absetzen voll agonistischer Opioide begonnen werden können, ohne den Entzug zu beschleunigen, wodurch die Buprenorphininduktion erleichtert wird.98,99 Weitere Studien zur Bewertung dieser Methode sowie anderer neuartiger Buprenorphininduktionsstrategien wären von großem klinischen Nutzen, insbesondere für Patienten mit Schmerzen und Opioidkonsumstörungen.