Wie wirkt Prozac?

Was ist der Sinn der Neurowissenschaften? Warum geben wir Milliarden von Dollar für die Erforschung dieser drei Pfund Fleisch im Kopf aus? Sicher, die menschliche Natur ist interessant, und Selbsterkenntnis ist ein tugendhaftes Streben, aber seien wir ehrlich: Wir studieren das Gehirn, weil wir nicht sterben wollen. Weil wir Heilmittel für schreckliche Leiden suchen. Weil wir verzweifelt versuchen, Depressionen, Sucht und Demenz zu vermeiden. Die einzige Möglichkeit, die enormen Kosten der biomedizinischen Forschung zu rechtfertigen, ist die Medizin.

Die schlechte Nachricht: Ich glaube, dass die Neurowissenschaft ihr therapeutisches Potenzial noch nicht ausgeschöpft hat. Wir haben in den letzten Jahren erstaunlich viel über das Gehirn gelernt – ein zehn Jahre altes Lehrbuch ist völlig veraltet – aber all dieses glänzende neue Wissen muss uns noch heilen. Das Ergebnis ist, dass wir uns immer noch mit Pillen und Behandlungen herumschlagen müssen, die frustrierend unwirksam sind.

Betrachten Sie die Depression. Jedes Jahr werden etwa 7 Prozent von uns in gewissem Maße von diesem schrecklichen Geisteszustand heimgesucht, den William Styron als „grauen Nieselregen des Grauens … einen Sturm der Finsternis“ beschrieben hat. Dies ist ein großes gesellschaftliches Problem, weshalb im Jahr 2010 in Amerika 24,4 Millionen Rezepte für Fluoxetin (die generische Version von Prozac) ausgestellt wurden.

Zunächst muss man sagen, dass Fluoxetin ein altes Medikament ist, das Anfang der 1970er Jahre eingeführt wurde. (Wie viele medizinische Behandlungen wurde es weitgehend zufällig entdeckt, als Forscher feststellten, dass ein gängiges Antihistaminikum antidepressive Eigenschaften hatte.) Bis vor kurzem glaubten die Wissenschaftler zu wissen, wie Fluoxetin/Prozac wirkt. Die Geschichte war einfach: Depressionen sind das Ergebnis eines Ungleichgewichts von Neurotransmittern im Gehirn, bei dem die Patienten unter einem Mangel an chemischem Glück leiden. Die kleinen blauen Pillen heitern uns auf, weil sie dem Gehirn das geben, was ihm fehlt – eine Dosis Serotonin.

Es gibt nur ein Problem mit dieser Theorie der Antidepressiva: Sie ist mit ziemlicher Sicherheit falsch oder zumindest sehr unvollständig. Inzwischen haben Experimente gezeigt, dass die Senkung des Serotoninspiegels bei Menschen weder zu Depressionen führt noch deren Symptome verschlimmert, wenn sie bereits depressiv sind. Und dann ist da noch die „Prozac-Verzögerung“: Obwohl Antidepressiva die Serotoninmenge im Gehirn innerhalb von Stunden erhöhen, ist ihre positive Wirkung in der Regel erst nach Wochen spürbar.

Trotz unserer kausalen Unkenntnis sind Antidepressiva für Millionen von Menschen nach wie vor ein unverzichtbarer Balsam, der es ihnen ermöglicht, dieser sich wiederholenden Schleife des Elends zu entkommen. Und doch ist es auch klar, dass Antidepressiva oft beunruhigend unwirksam sind und in vielen klinischen Studien kaum besser als ein Placebo wirken. (Siehe Irving Kirsch für eine teilweise kritische Betrachtung.)

Selbst wenn sich die Medikamente als wirksam erweisen, bleibt ihre Wirksamkeit rätselhaft. Obwohl es einige aufregende neue Hypothesen über die Wirkung von Prozac gibt – ich interessiere mich besonders für die Geschichte der Neurogenese -, verstehen wir immer noch nicht, warum diese Kategorie von Medikamenten die beste ist, die wir haben, selbst nach vierzig Jahren gut finanzierter Forschung und Entwicklung. (Natürlich hat dieses Rätsel der Popularität der Pillen keinen Abbruch getan: Wie Schopenhauer einmal bemerkte, neigen die Menschen dazu, Ursachen „wie ein gemietetes Taxi zu behandeln, das man entlässt, wenn man das Ziel erreicht hat“. Alles, was uns wirklich interessiert, ist der gesundheitliche Nutzen – die Kausalgeschichte ist nur ein Verkaufsargument, eine Möglichkeit, den Patienten zu versichern, dass unser Erfolg kein Zufall ist, selbst wenn es einer ist.)

Und damit sind wir wieder beim aktuellen Stand der neurowissenschaftlichen Forschung über Depressionen. Letzte Woche erhielt das Fachgebiet eine Hiobsbotschaft: Ein hochgelobter neuer Wirkstoff von Glaxo (GSK372475) erwies sich als völlig nutzlos. In zwei gut durchgeführten klinischen Studien konnte das Medikament nicht dazu beitragen, dass sich die Menschen besser fühlten.

Warum ist das so neu? Medikamente versagen immer wieder. (Einer aktuellen Analyse zufolge scheitern mehr als 40 Prozent der Medikamente in klinischen Studien der Phase III. Bei Gehirnpillen sind die Chancen noch schlechter.) Die Ablehnung von GSK372475 ist deshalb so bemerkenswert, weil es auf dem Papier so gut aussah. Das Molekül ist ein starker dreifacher Wiederaufnahmehemmer (TRI), der den Abbau von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin blockiert. Während Prozac nur das Serotonin verändert, blockieren andere erfolgreiche Antidepressiva wie Venlafaxin die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Es schien also eine gute Idee zu sein, auch die Wiederaufnahme von Dopamin zu stören, zumal jahrzehntelange Forschungen darauf hindeuten, dass mehr Dopamin in der Synapse zuverlässig mit Lust- und Belohnungsgefühlen verbunden ist. (Warum glauben Sie, dass sich Kokain gut anfühlt?) Obwohl wir immer noch nicht verstehen, wie die Blockierung der Wiederaufnahme verschiedener Neurotransmitter uns aufmuntert, müssen wir diesen Wirkmechanismus noch verbessern, weshalb die Arzneimittelhersteller immer noch in teure klinische Studien für Wiederaufnahmehemmer investieren.

Aber diese Logik hat sich nicht bewährt. Nicht nur, dass es depressiven Patienten, die GSK372475 erhielten, langsamer besser ging als denen, die ein Placebo einnahmen, sie wurden auch mit einer ganzen Reihe von Nebenwirkungen konfrontiert, darunter Schlaflosigkeit und Übelkeit.

Pharmazeutische Misserfolge wie dieser sind eine ernüchternde Erinnerung daran, dass das Gehirn und seine Leiden zutiefst mysteriös bleiben. Trotz der Milliarden von Dollar, die in die Depressionsforschung geflossen sind, verstehen wir immer noch nicht die kausalen Mechanismen der Krankheit, was bedeutet, dass wir nicht einmal wissen, auf welche Arzneimittelwirkungen wir testen sollten. Wir können nicht einmal unsere früheren Erfolge nachahmen.

Angesichts solcher Schwierigkeiten ist es nicht verwunderlich, dass die Arzneimittelhersteller die Erforschung des Gehirns drastisch einschränken. (Kürzlich gaben vier führende Arzneimittelhersteller, darunter Merck und GlaxoSmithKline, bekannt, dass sie die neurowissenschaftliche Forschung und Entwicklung einschränken werden. Sie begründeten dies mit der Diskrepanz zwischen wissenschaftlicher Finanzierung und pharmazeutischem Erfolg.) Das Organ ist einfach zu kompliziert, zu voll von Netzwerken und Bahnen, die wir nicht verstehen.

Ich will den Pessimismus nicht übertreiben – gegen die Wissenschaft zu wetten ist ein Verlustgeschäft. Aber ich denke, wir müssen ehrlich sein, was den Nutzen der Grundlagenforschung angeht, zumindest bis jetzt. Wir haben so viel gelernt, aber wir müssen noch lernen, worauf es wirklich ankommt, sei es die neuronalen Grundlagen von Depressionen oder die Auslöser von Alzheimer oder die genetischen Schnipsel hinter, nun ja, allem. Das Gehirn ist nicht nur kompliziert – es scheint komplizierter zu sein, als wir uns vorstellen können.

Wie wirkt Prozac also? Die traurige Antwort ist, dass wir uns immer noch nicht sicher sind. Und das bedeutet, dass wir nicht wissen, wie wir uns etwas Besseres einfallen lassen können.

PS. Der Neuroskeptiker hat einen typisch großartigen Beitrag über die gescheiterte Studie.