When Good Bugs Go Bad: Epidemiologie und antimikrobielle Resistenzprofile von Corynebacterium striatum, einem aufkommenden multiresistenten, opportunistischen Erreger

DISKUSSION

Obwohl Coryneformen gemeinhin als Kommensalen der Haut und Schleimhautoberflächen betrachtet werden, sind einige Arten mit spezifischen Krankheitsmanifestationen verbunden. In diesem Artikel beschreiben wir die Epidemiologie und die antimikrobiellen Resistenzprofile des neu auftretenden multiresistenten Erregers C. striatum.

Die Häufigkeit des Auftretens von C. striatum in Atemwegsproben, insbesondere in monomikrobiellen Trachealaspiraten, unterstützt frühere Studien, die darauf hindeuten, dass C. striatum ein neu auftretender Atemwegserreger ist (1, 20, 27). Die spezifische Assoziation mit Trachealaspiraten lässt sich möglicherweise durch eine erhöhte Biofilmproduktion erklären, die es dem Organismus ermöglicht, an den für die endotracheale Intubation verwendeten Instrumenten zu haften, ein Mechanismus, der von Souza et al. (20) untersucht wurde. Ähnlich wie in früheren Studien wurde C. striatum häufig aus einer Vielzahl anderer Probentypen isoliert, darunter Gewebe, Wunden, linksventrikuläre Hilfsgeräte und Blutkulturen. Dies deutet darauf hin, dass C. striatum zwar eine Infektion endovaskulärer Geräte verursachen kann, dies aber nicht unbedingt der einzige Faktor ist, der zur Bakteriämie beiträgt. Darüber hinaus zeigen unsere Ergebnisse, dass C. striatum aus anderen Arten von klinischen Proben isoliert wird als andere Hautbesiedler, wie z. B. koagulasenegative Staphylococcus spp, Dies lässt die Möglichkeit zu, dass C. striatum eine andere Vorliebe für Wund-, Gewebe- und Knocheninfektionen hat als einige andere Bakterien, die als Bestandteil der normalen Hautflora gelten.

In einem Vergleich der Identifizierungsergebnisse für C. striatum-Isolate von zwei handelsüblichen MALDI-TOF MS-Identifizierungssystemen (Bruker MS und Vitek MS) haben wir festgestellt, dass die beiden Systeme bei der Identifizierung von C. striatum ähnlich abschneiden. Im Gegensatz dazu wurden bei der Verwendung des phänotypischen Identifizierungssystems RapID CB Plus einige Fehlidentifizierungen beobachtet. In unserer Untersuchung wurde eine Fehlidentifizierung von C. simulans als C. striatum durch das RapID CB Plus System beobachtet, die auch schon früher beschrieben wurde (28). Dies ist vielleicht nicht überraschend, da diese beiden Organismen eine 98%ige 16S rRNA-Gen-Sequenzhomologie aufweisen und biochemisch sehr ähnlich sind. Tatsächlich leitet sich der Artname „simulans“ von der Tatsache ab, dass dieser Organismus „ähnlich“ zu C. striatum ist. Bei den beiden C. simulans-Isolaten, die in unsere Studie einbezogen wurden, erstrecken sich diese Ähnlichkeiten jedoch nicht auf die Antibiotikaresistenzprofile. In krassem Gegensatz zu der bei C. striatum festgestellten breiten Antibiotikaresistenz waren beide C. simulans-Isolate in dieser Studie für alle getesteten Antibiotika empfindlich. Obwohl das Antibiotika-Empfindlichkeitsmuster von C. simulans in der Literatur nicht gut charakterisiert ist, haben Cazanave et al. zuvor ein C. simulans-Isolat aus einer Gelenkprothese beschrieben, das für Penicillin und Vancomycin empfänglich war (29). Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Labors, die sich auf phänotypische Identifizierungsmethoden verlassen, eine mögliche Fehlidentifizierung in Betracht ziehen sollten, wenn sich ein C. striatum-Isolat als weitgehend empfindlich gegenüber antimikrobiellen Wirkstoffen erweist, und eine alternative Identifizierungsmethode suchen sollten. Obwohl die Fehlidentifizierung von C. tuberculostearicum als C. striatum durch den RapID CB Plus nicht speziell beschrieben wurde, haben andere Forscher eine hohe Rate an Fehlidentifizierungen von C. tuberculostearicum, wie auch von anderen Corynebacterium spp. nachgewiesen (30). Verwechslungen von C. striatum mit C. tuberculostearicum können durch sorgfältige Beachtung der Koloniemorphologie vermieden werden, die für C. striatum groß (nicht lipophil) und für C. tuberculostearicum klein (lipophil) sein sollte (30).

Unsere Ergebnisse, die die Resistenz von C. striatum gegen viele der üblicherweise verwendeten Antibiotika mit Gram-positiver Aktivität beschreiben, stimmen mit anderen neueren Untersuchungen zur Resistenz von C. striatum überein (23, 31). Mehrere neuere Studien haben die Wirksamkeit von Ceftarolin bei selten isolierten grampositiven Organismen, einschließlich C. striatum, untersucht (32, 33). Sader et al. untersuchten die Wirksamkeit von Ceftarolin bei 19 isolierten klinischen Proben von Corynebacterium sp. aus den Jahren 2008 bis 2011, von denen acht als C. striatum identifiziert wurden (32). In der Studie wurde eine unterschiedliche Wirksamkeit von Ceftarolin (MIC50, 0,5 μg/ml; MIC90, >32 μg/ml) bei den Corynebacterium spp. festgestellt, obwohl die Forscher die Empfindlichkeitsergebnisse für C. striatum nicht speziell aufführten. Eine weitere, 2013 von Goldstein et al. veröffentlichte Studie kam zu ähnlichen Ergebnissen (33). Goldstein et al. untersuchten die Wirksamkeit von Ceftarolin bei Organismen, die aus diabetischen Fußwunden der letzten 11 Jahre isoliert wurden. Ähnlich wie Sader et al. testeten diese Autoren 36 Corynebacterium spp., von denen 10 als C. striatum identifiziert wurden, und wiesen eine unterschiedliche Aktivität gegen Ceftarolin bei Corynebacterium spp. nach (MIC50, 0,125 μg/ml; MIC90, 2 μg/ml), obwohl sie die Aktivität bei C. striatum-Isolaten nicht speziell berichteten. Die von uns festgestellte nahezu universelle Resistenz von C. striatum gegen Ceftarolin könnte eine Erklärung für die unterschiedliche Resistenz sein, die bei Resistenztests von gemischten Populationen von Corynebacterium spp. beobachtet wird. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ceftarolin bei einer Infektion mit C. striatum wahrscheinlich keine brauchbare therapeutische Option darstellt. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese Resistenz auf die Modifikation von Penicillin-bindenden Proteinen zurückzuführen ist.

Unsere Studie ist die erste, in der die In-vitro-Aktivität von Telavancin gegenüber einer großen Anzahl von C. striatum-Stämmen gemessen wurde. Zwar gibt es keine Auslegungskriterien für Telavancin und C. striatum, doch würde eine MIC90 von 0,125 μg/ml bei Staphylococcus-Spezies als empfindlich interpretiert werden (34). Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um die Beziehung zwischen In-vitro-Empfindlichkeitsdaten und klinischem Ansprechen zu untermauern, könnte Telavancin eine praktikable therapeutische Option für Infektionen mit C. striatum darstellen.

Das schnelle Auftreten von Daptomycin-Resistenz ist ein bekanntes Phänomen bei einigen Stämmen von C. striatum; in einer früheren Veröffentlichung wurde dieses Phänomen bei etwa 58 % (7/12) der empfänglichen C. striatum-Isolate nachgewiesen (16). In unserer Studie fanden wir heraus, dass 100 % (48/48) der anfälligen C. striatum-Isolate diesen Phänotyp aufwiesen, was zeigt, dass die Entwicklung einer Daptomycin-Resistenz weit verbreitet ist. Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass es sich um einen stabilen Phänotyp handelt und dass diese Isolate nach mindestens 10 seriellen Passagen resistent gegen Daptomycin bleiben können (16). Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass bei der Verwendung dieses Arzneimittels zur Behandlung von C. striatum-Infektionen Vorsicht geboten ist, selbst bei Isolaten, die anfänglich eine In-vitro-Empfindlichkeit aufweisen.

Obgleich subtil und möglicherweise innerhalb der Fehlermarge für MHK-Tests, ist der Phänotyp der Erhöhung der Vancomycin-MHKs nach Inkubation mit Daptomycin faszinierend und wurde für C. striatum bisher nicht beschrieben. Ein ähnliches Phänomen wurde jedoch beschrieben, wenn Staphylococcus aureus-Isolate Vancomycin ausgesetzt werden, was zu einem Phänotyp mit Zellwandverdickung und zu einer erhöhten MHK sowohl für Vancomycin als auch für Daptomycin führt (35). Interessanterweise beobachteten wir bei Telavancin einen gegenteiligen Effekt.

Verschiedene veröffentlichte Studien lassen vermuten, dass das Vorhandensein von multiresistenten C. striatum in der Umwelt das Ergebnis der klonalen Ausbreitung eines bestimmten Stammes ist. In einer Fallserie aus Italien aus dem Jahr 2009 wurden 36 Stämme untersucht, die über einen Zeitraum von drei Jahren aus drei Krankenhäusern isoliert wurden (9). Mithilfe der Pulsfeld-Gelelektrophorese wies diese Gruppe nach, dass alle Isolate von einem einzigen Klon stammen, der mehrere Gene enthält, die eine Antibiotikaresistenz verleihen. Eine zweite Studie aus dem Jahr 2013, die in Brasilien durchgeführt wurde, untersuchte 15 separate C. striatum-Isolate, die aus Trachealaspiraten isoliert wurden, auf Klonalität (27). Mithilfe der Impulsfeld-Gelelektrophorese zeigte diese Gruppe, dass die meisten multiresistenten Isolate mit einem einzigen Klon verwandt waren, der sich möglicherweise aufgrund einer verbesserten Fähigkeit zur Bildung von Biofilmen verbreitet hat (20). Die Ergebnisse unterscheiden sich von denen unserer aktuellen Studie, in der die Epidemiologie der C. striatum-Infektion in einem Umfeld beschrieben wird, in dem es nicht zu Ausbrüchen kam. Obwohl ein dominanter Stammtyp festgestellt wurde, verteilte sich fast die Hälfte (41/85) der Isolate auf 12 andere Stammtypen. Der Resistenzphänotyp war nicht auf den dominanten Klon beschränkt, da die Mehrheit der in die Analyse einbezogenen C. striatum-Isolate multiresistent war. Darüber hinaus schien die Klonalität nicht für Trends bei der Art der Infektion oder dem Resistenzprofil gegenüber bestimmten antimikrobiellen Mitteln verantwortlich zu sein.

Die Stärken unserer Studie sind ihr Umfang und ihre zeitliche Spanne, was die Untersuchung der Epidemiologie und der antimikrobiellen Resistenzprofile erleichtert. Weitere Stärken sind die Verfügbarkeit umfassender Daten zu Empfindlichkeitstests und die Bewertung des Potenzials für die Entwicklung einer Daptomycin-Resistenz bei einer großen Auswahl von Isolaten. Schließlich haben unsere Daten zur Stammtypisierung gezeigt, dass diese Ergebnisse nicht auf die Ausbreitung eines einzelnen Klons zurückzuführen sind und daher möglicherweise die Merkmale von C. striatum im Allgemeinen repräsentieren. Unsere Studie ist dadurch eingeschränkt, dass es sich um eine retrospektive Studie an einem einzigen Zentrum handelt; daher sind die Ergebnisse möglicherweise nicht auf andere Situationen übertragbar. Darüber hinaus wurden die eingeschlossenen C. striatum-Isolate zwar auf der Grundlage der vorherrschenden Lokalisation und des Organismus gemeldet, ihr Vorhandensein bestätigt jedoch nicht unbedingt die Pathogenität. Schließlich wurde die MHK-Bestimmung mit nur einer Methode durchgeführt. Eine Bestätigung der Ergebnisse, insbesondere der Verschiebungen der Vancomycin-MHKs nach Daptomycin-Exposition mit einer zweiten Methode, würde diese Studie untermauern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Daten die Charakterisierung von C. striatum als ein neu auftretendes multiresistentes Pathogen unterstützen. Vancomycin, Linezolid und Telavancin zeigen eine gute In-vitro-Aktivität gegen den Organismus, während eine Resistenz gegen Penicillin, Cephalosporine, Ciprofloxacin, Meropenem, Tetracyclin und Clindamycin verbreitet ist.