Vergiftung durch Diethylenglykol

von Alicia Minns, MD

Einführung

Diethylenglykol (DEG) ist eine klare, farblose, geruchlose Flüssigkeit mit einem süßen Geschmack und ein ausgezeichnetes Lösungsmittel für wasserunlösliche Chemikalien und Medikamente. DEG wird als Bestandteil vieler verschiedener Produkte verwendet, darunter Frostschutzmittel, Kosmetika, Schmiermittel, Bremsflüssigkeiten, Tapetenablöser, Heiz-/Kühlkraftstoff und als Weichmacher. DEG wurde auch in pharmazeutischen Präparaten unzulässigerweise durch ungiftige Bestandteile ersetzt, was zu mehr als einem Dutzend Vergiftungsepidemien beim Menschen mit einer hohen Sterblichkeitsrate führte. Das Kennzeichen der DEG-Toxizität ist akutes Nierenversagen, und es wurde von Todesfällen trotz aggressiver Hämodialysebehandlung berichtet.

Falldarstellung

Ein 55-jähriger Mann stellte sich mit Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall in einer örtlichen Notaufnahme in Panama vor. Er hatte in den vorangegangenen Tagen einen verschreibungspflichtigen Hustensaft zur Behandlung einer Viruserkrankung eingenommen. Er wurde zur intravenösen Flüssigkeitszufuhr und zur unterstützenden Behandlung in das Krankenhaus eingeliefert. 24 Stunden nach seiner Erstvorstellung entwickelte der Patient eine metabolische Anionenlücke und ein akutes anurisches Nierenversagen mit einem Serumkreatinin von 11 mg/dL. Es wurde eine Hämodialyse eingeleitet, aber seine Nierenfunktion kehrte nicht zurück, und eine Woche nach seinem Krankenhausaufenthalt entwickelte er eine schlaffe Extremitätenschwäche und eine beidseitige Gesichtsschwäche. Trotz fortgesetzter Dialyse und unterstützender Pflege starb der Patient 12 Tage nach seiner Einlieferung. Eine weitere Analyse des Hustensaftes ergab, dass er 8% DEG enthielt.

Fragen

1. Wie sieht das typische klinische Bild einer DEG-Vergiftung aus?
2. Wie wird eine DEG-Vergiftung behandelt?

Epidemiologie

Die meisten dokumentierten Fälle von DEG-Vergiftungen waren Epidemien, bei denen DEG in pharmazeutischen Präparaten durch die teureren, aber ungiftigen Glykole oder Glycerine ersetzt wurde. Diese sicheren Verdünnungsmittel werden auf unterschiedliche Weise hergestellt, und DEG ist kein Nebenprodukt, so dass der Austausch von DEG in Arzneimitteln nicht auf einfache Fehler durch Kreuzkontamination zurückzuführen ist. Die erste Massenvergiftung war die Sulfanilamid-Massengil-Katastrophe in den Vereinigten Staaten im Jahr 1937. DEG wurde als Lösungsmittel in einem Elixier aus Sulfanilamid, einem Antibiotikum, verwendet. Kurz nachdem es in den Vereinigten Staaten verteilt worden war, tauchten Berichte über Todesfälle auf. Es gab über 100 Todesfälle, ein Drittel davon waren Kinder. Weder die Inhaltsstoffe noch das fertige Produkt waren vor der Vermarktung toxikologisch untersucht worden. Diese Katastrophe führte zur Verabschiedung des Federal Food, Drug and Cosmetic Act von 1948, der von den Arzneimittelherstellern verlangt, die Sicherheit des Produkts vor dem Inverkehrbringen nachzuweisen.

In der Folge gab es ein Dutzend weiterer Epidemien mit zahlreichen Fällen und vielen Todesfällen, oft trotz aggressiver Behandlung. Die meisten dieser Epidemien ereigneten sich in Entwicklungsländern mit eingeschränktem Zugang zu medizinischer Versorgung, unzureichender Einhaltung sicherer Herstellungspraktiken und zuweilen offenbar vorsätzlich betrügerischen Praktiken bei der Arzneimittelherstellung. DEG ist auch in anderen Konsumgütern als Arzneimitteln aufgetreten. So wurde festgestellt, dass ein österreichischer Wein mit DEG gepanscht wurde, um ihm einen süßeren Geschmack zu verleihen, was in mindestens einem Fall zu Nierenversagen führte. Eine aus China importierte Zahnpasta, die in mehreren Ländern, darunter auch in den Vereinigten Staaten, verkauft wurde, wurde aufgrund einer DEG-Kontamination zurückgerufen. Es wurden keine ernsthaften Erkrankungen im Zusammenhang mit der Zahnpasta gemeldet.

Pathophysiologie

Es gibt nur wenige Daten über DEG, und die meisten Informationen stammen aus veröffentlichten experimentellen Studien. DEG wird leicht oral absorbiert. Es wurde über eine dermale Absorption durch geschädigte Haut mit einer großen Oberfläche berichtet. Im Jahr 1985 entwickelten 5 Patienten, die in Spanien wegen Verbrennungen behandelt wurden, ein Nierenversagen und starben an einer kontaminierten topischen Silbersulfadiazin-Salbe. DEG wird in der Leber über denselben NAD-abhängigen Weg wie Ethanol und andere toxische Alkohole metabolisiert. DEG wird von der NAD-abhängigen Alkoholdehydrogenase zu 2-Hydroxyethoxyacetaldehyd oxidiert und dann von der Aldehyddehydrogenase weiter zu 2-Hydroxyethoxyessigsäure (HEAA) metabolisiert. DEG und seine Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden.

Die genauen Mechanismen der Toxizität von DEG sind nicht vollständig bekannt. Da DEG aus zwei miteinander verbundenen Ethylenglykolmolekülen besteht, wurde ursprünglich angenommen, dass der Metabolismus zu Ethylenglykol für die Toxizität verantwortlich ist. Studien haben jedoch gezeigt, dass ein Metabolismus zu signifikanten Mengen von Ethylenglykol nicht stattfindet und dass die Art der Nierentoxizität, die bei DEG beobachtet wird, anders ist als bei Ethylenglykol. Weitere Studien haben gezeigt, dass der Hauptmetabolit von DEG, HEAA, am stärksten zur Toxizität beiträgt und dass möglicherweise auch andere Metaboliten beteiligt sind.

Die Mindestdosis, die erforderlich ist, um Toxizität zu verursachen, ist nicht bekannt. Die verfügbaren Dosierungsangaben beruhen auf retrospektiven Analysen von Massenvergiftungen, bei denen die Patienten mehrere Dosen über unterschiedliche Zeiträume erhielten. Es gibt erhebliche Überschneidungen zwischen den gemeldeten nicht tödlichen Dosen und den tödlichen Dosen. Schätzungen einer typischen tödlichen Dosis für den Menschen liegen bei etwa 1mg/kg, doch angesichts der Unsicherheiten hinsichtlich der toxischen Dosen sollte jede Einnahme am besten durch eine Untersuchung in einer medizinischen Einrichtung beurteilt werden.

Klinische Präsentation

Die klinischen Auswirkungen von DEG können in drei Intervalle unterteilt werden. In der ersten Phase treten typischerweise gastrointestinale Effekte wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall auf. Die Patienten können berauscht sein, und es wurde über eine leichte Hypotonie berichtet. Die Patienten können eine abnormale Osmolalitätslücke aufweisen und eine metabolische Anionenlücke entwickeln. Das Auftreten der Symptome kann kurz nach der Einnahme erfolgen oder verzögert werden, abhängig von der eingenommenen Menge und den Begleitstoffen (wie Ethanol). Bei geringer Aufnahme können die Symptome ohne weitere Folgen abklingen.

Der Übergang zur zweiten Phase erfolgt 1-3 Tage nach der Exposition und hängt ebenfalls von der aufgenommenen Menge ab. Kennzeichnend für die zweite Phase ist ein akutes Nierenversagen. Unbehandelt können die Patienten innerhalb einer Woche nach Auftreten der Anurie sterben. Darüber hinaus wird häufig eine leichte bis mittlere Hepatotoxizität beobachtet. Es wurde über zahlreiche andere Wirkungen berichtet, darunter Herzrhythmusstörungen und Pankreatitis, die sekundär zur metabolischen Azidose und zum Nierenversagen auftreten können.

Der Grad der Nierenschädigung sagt den Schweregrad der dritten Phase dieser Vergiftung voraus, d. h. neurologische Komplikationen. Diese Auswirkungen können sich bis zu 1-2 Wochen nach der Einnahme verzögern. Es wurden zahlreiche unterschiedliche neurologische Folgeerscheinungen beschrieben. Periphere Neuropathien treten häufig auf. Es wurde über Hirnnervenanomalien berichtet, einschließlich beidseitiger Gesichtslähmung. Es wurde eine weit verbreitete Denervierung der Gliedmaßenmuskulatur nachgewiesen; die Patienten können quadraparetisch und nicht mehr ansprechbar werden. Der klinische Verlauf in dieser Phase ist unvorhersehbar, wobei sich einige Patienten langfristig erholen, während andere bleibende neurologische Schäden mit Todesfolge erleiden.

Diagnose

Die Messung der DEG-Konzentration im Serum ist das genaueste Mittel zur Diagnose einer Vergiftung, doch ist dieser Test in den meisten Krankenhäusern nicht ohne weiteres verfügbar. Daher wird die Diagnose einer DEG-Vergiftung häufig auf der Grundlage der Krankengeschichte, des klinischen Bildes und der Laboranomalien vermutet. Gibt es keine eindeutige Anamnese der Ingestion, ist die Diagnose schwer zu stellen. Wie bei anderen toxischen Alkoholvergiftungen kann die osmolale Lücke ein hilfreicher diagnostischer Test sein. Das Fehlen einer erhöhten osmolaren Lücke schließt jedoch eine DEG-Vergiftung nicht aus, insbesondere wenn man bedenkt, dass DEG ein großes Molekulargewicht hat und weniger zu einer osmolaren Lücke beiträgt.

Wenn DEG zu seinen toxischen Metaboliten metabolisiert wird, normalisiert sich eine erhöhte osmolare Lücke wieder, und es kommt zu einer zunehmenden Anionenlücke. Die sich entwickelnde metabolische Azidose kann leicht oder schwerwiegend sein und tritt in der Regel 24 Stunden nach der Einnahme auf.

Sowohl die osmolale Lücke als auch die Anionenlücke sind wichtige diagnostische Anhaltspunkte, die die Diagnose einer DEG unterstützen, aber das Fehlen dieser Laboranomalien schließt die Diagnose einer DEG-Exposition nicht aus. Die Verdachtsdiagnose einer DEG-Vergiftung sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine erhöhte Anionenlücke, eine metabolische Azidose oder eine erhöhte Osmolal-Lücke vorliegt und eine Anamnese oder ein Verdacht auf eine Ingestion besteht.

Behandlung

Die Behandlung in der Notaufnahme sollte sich auf die anfängliche Stabilisierung konzentrieren, wobei die Überwachung und Korrektur des Säure-Basen-Status, der Serum-Elektrolyte und des Flüssigkeitshaushalts Priorität haben sollten. Eine Dekontamination mit Aktivkohle wird nicht empfohlen, da diese im Allgemeinen eine geringe Bindungsaffinität für Alkohole aufweist. Da die Metaboliten von DEG in erster Linie für die Nierentoxizität verantwortlich sind, wird die Verwendung von Antidota zur Verringerung der Umwandlung in toxische Metaboliten empfohlen. Fomepizol ist das bevorzugte Mittel der Wahl. Das Dosierungsschema umfasst eine Ladedosis von 15 mg/kg, verdünnt in 100 ml normaler Kochsalzlösung oder 5 % Dextrose in Wasser, die über 30 Minuten intravenös verabreicht wird, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 10 mg/kg alle 12 Stunden, bis der Patient asymptomatisch ist und einen normalen pH-Wert aufweist. Wenn der Patient eine Hämodialyse erhält, sollte Fomepizol alle 4 Stunden während der Dialyse verabreicht werden. Steht Fomepizol nicht zur Verfügung, kann Ethanol in Betracht gezogen werden und sollte mit einer Infusionsgeschwindigkeit verabreicht werden, die eine Ethanolkonzentration von 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L) im Blut anstrebt. Da Ethanol auch dialysierbar ist, müssen die Infusionsraten in der Regel um das Zwei- bis Dreifache erhöht werden, um die angestrebte Serumkonzentration aufrechtzuerhalten.

Es gibt nur wenige Informationen über den Einsatz der Hämodialyse nach DEG-Intoxikation. Sie wird jedoch sowohl bei Methanol- als auch bei Ethylenglykol-Toxizität erfolgreich eingesetzt, und aufgrund der Eigenschaften von DEG ist davon auszugehen, dass sie hilfreich ist. Eine Hämodialyse sollte nach einer Vergiftung in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei kritischeren Patienten, die erst spät erkranken. Für die verzögerten neurologischen Folgeerscheinungen gibt es keine Behandlung. Die gemeldete Sterblichkeitsrate nach epidemischen Vergiftungen ist trotz aggressiver Behandlung hoch.

Besprechung von Fallfragen

1. Es gibt drei Phasen der DEG-Vergiftung. Die erste Phase ist durch GI-Symptome, Trunkenheit und die Entwicklung einer metabolischen Azidose gekennzeichnet. Die zweite Phase ist durch Nierenversagen gekennzeichnet. In der dritten Phase entwickeln die Patienten eine Reihe von neurologischen Komplikationen. Die Sterblichkeitsrate bleibt trotz aggressiver Therapie hoch.
2. Die Behandlung besteht aus 1) unterstützender Therapie 2) oder Ethanol, um die Umwandlung von DEG in seine toxischen Metaboliten zu blockieren und 3) Hämodialyse, um DEG und Metaboliten zu entfernen, Säure-Basen-Störungen zu korrigieren und die Nierenfunktion zu unterstützen.