Translationale Entwicklung von Difluormethylornithin (DFMO) zur Behandlung des Neuroblastoms

Das Neuroblastom ist ein Tumor im Kindesalter, bei dem MYC-Onkogene häufig aktiviert werden, um das Fortschreiten des Tumors zu fördern. Die Überlebenschancen von Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom sind trotz einer Behandlung, die hochdosierte Chemotherapie, Stammzellenunterstützung, Chirurgie, Strahlentherapie und Immuntherapie umfasst, weiterhin schlecht. Es wird nach wirksameren und weniger toxischen Behandlungen gesucht, und ein in der klinischen Entwicklung befindlicher Ansatz besteht darin, das Anti-Protozoen-Medikament Difluormethylornithin (DFMO; Eflornithin) als Neuroblastom-Therapeutikum zu verwenden. DFMO ist ein irreversibler Inhibitor der Ornithindecarboxylase (Odc), eines MYC-Zielgens, eines echten Onkogens und des ratenlimitierenden Enzyms der Polyaminsynthese. DFMO ist für die Behandlung der Trypanosoma brucei gambiense-Enzephalitis („Afrikanische Schlafkrankheit“) zugelassen, da Polyamine für die Vermehrung dieser Protozoen unerlässlich sind. Polyamine sind jedoch auch für die Vermehrung von Säugetierzellen von entscheidender Bedeutung, und die Feststellung, dass MYC alle Aspekte des Polyamin-Stoffwechsels koordiniert reguliert, lässt vermuten, dass Polyamine für die Krebsförderung durch MYC erforderlich sind. Eine präventive Blockade der Polyaminsynthese reicht aus, um die Tumorentstehung in einem transgenen Mausmodell des MYCN-gesteuerten Neuroblastoms zu verhindern, was die Notwendigkeit von Polyaminen in diesem Prozess unterstreicht. Darüber hinaus entfalten Polyamin-Depletionsregime auch in präklinischen Modellen des etablierten Neuroblastoms eine starke Anti-Tumor-Aktivität, und zwar in Kombination mit zahlreichen Chemotherapeutika und sogar bei Tumoren mit ungünstigen genetischen Merkmalen wie MYCN-, ALK- oder TP53-Mutationen. Dies hat zur Erprobung von DFMO in klinischen Studien für Kinder mit Neuroblastom geführt. In den aktuellen Studien wird DFMO in niedrigeren Dosen (2.000 mg/m(2)/Tag) nach Abschluss der Standardtherapie oder in höheren Dosen in Kombination mit einer Chemotherapie (bis zu 9.000 mg/m(2)/Tag) bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung, die fortgeschritten ist, getestet. In dieser Übersichtsarbeit werden wir wichtige Überlegungen für die künftige Gestaltung von klinischen Studien mit DFMO bei Neuroblastomen erörtern, wobei wir uns auf die Notwendigkeit konzentrieren, die wichtigsten Mechanismen der Anti-Tumor-Aktivität von Polyamin-Depletionstherapien besser zu definieren. Es werden mutmaßliche DFMO-Aktivitäten erörtert, die sowohl krebszellenintern (auf den wichtigsten onkogenen Treiber, MYC, abzielend) als auch krebszellenextern (Veränderung der Tumormikroumgebung zur Unterstützung der Anti-Tumor-Immunität) sind. Das Verständnis der Mechanismen der DFMO-Aktivität ist von entscheidender Bedeutung, wenn es darum geht, zu bestimmen, wie sie in künftigen klinischen Versuchen am besten eingesetzt werden kann. Dieser mechanistische Ansatz bietet auch eine Plattform, auf der iterative präklinische Tests mit translationalen Tumormodellen unsere klinischen Ansätze ergänzen können.