Teflaro

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Ceftarolin ist ein antibakterielles Cephalosporin-Medikament .

Pharmakodynamik

Wie bei anderen antimikrobiellen Beta-Lactam-Wirkstoffen korreliert die Zeit, in der die ungebundene Plasmakonzentration von Ceftarolin die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infizierenden Organismus übersteigt, nachweislich am besten mit der Wirksamkeit in einem neutropenischen Mäuseschenkel-Infektionsmodell mit S.

Die Expositions-Wirkungs-Analyse von Phase-2/3-ABSSSI-Studien unterstützt das empfohlene Dosierungsschema von Teflaro 600 mg alle 12 Stunden als IV-Infusion über 1 Stunde. Für die CABP-Studien der Phase 3 konnte aufgrund des begrenzten Spektrums an Ceftarolin-Expositionen bei der Mehrzahl der Patienten keine Expositions-Wirkungs-Beziehung ermittelt werden.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer randomisierten, positiv- und placebokontrollierten Crossover-Studie zur QTc-Durchgängigkeit wurde 54 gesunden Probanden jeweils eine Einzeldosis Teflaro 1500 mg, Placebo und eine Positivkontrolle als Infusion über 1 Stunde verabreicht. Bei der 1500-mg-Dosis von Teflaro wurde weder bei der maximalen Plasmakonzentration noch zu irgendeinem anderen Zeitpunkt ein signifikanter Effekt auf das QTc-Intervall festgestellt.

Pharmakokinetik

Die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Ceftarolin bei gesunden Erwachsenen (n=6) mit normaler Nierenfunktion nach einmaliger und mehrfacher 1-stündiger intravenöser Infusion von 600 mg Ceftarolin Fosamil, die alle 12 Stunden verabreicht wurde, sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Die pharmakokinetischen Parameter waren bei einmaliger und mehrfacher Verabreichung ähnlich.

Tabelle 8: Mittlere (Standardabweichung) pharmakokinetische Parameter von CeftarolinI Vin gesunden Erwachsenen

Parameter	Einzeldosis von 600 mg, verabreicht als 1.Stunden-Infusion verabreicht (n=6)	Mehrere 600-mg-Dosen, die alle 12 Stunden als 1-Stunden-Infusion über 14 Tage verabreicht wurden (n=6)
Cmax (mcg/ml)	19.0 (0.71)	21.3 (4.10)
Tmax (h)a	1.00 (0.92-1.25)	0.92 (0.92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0.38)	2.66 (0.40)
CL (L/h)	9.58 (1.85)	9.60 (1.40)
a Angegeben als Median (Bereich) b AUC0-∞, bei Verabreichung einer Einzeldosis; AUC0-tau, bei Verabreichung mehrerer Dosen; Cmax, maximale beobachtete Konzentration; T max, Zeitpunkt der Cmax; AUC0-∞, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis unendlich; AUC0-tau, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall (0-12 Stunden); T ½, terminale Eliminationshalbwertszeit; CL, Plasma-Clearance

Die Cmax und AUC von Ceftarolin steigen innerhalb des Einzeldosisbereichs von 50 bis 1000 mg ungefähr proportional zur Dosis an. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg, die alle 12 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen verabreicht wurden, wird bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion keine nennenswerte Akkumulation von Ceftarolin beobachtet.

Die systemische Exposition (AUC), T½ und Clearance von Ceftarolin waren nach Verabreichung von 600 mg Ceftarolinfosamil in einem Volumen von 50 ml an gesunde Probanden alle 8 Stunden über 5 Tage als 5-minütige oder 60-minütige Infusion ähnlich, und die Tmax von Ceftarolin trat bei beiden Infusionsdauern etwa 5 Minuten nach Ende der Ceftarolinfosamil-Infusion auf. Die mittlere (SD) Cmax von Ceftarolin betrug 32,5 (4,82) mcg/ml für die 5-minütige Infusionsdauer (n=11) und 17,4 (3,87) mcg/ml für die 60-minütige Infusionsdauer (n=12).

Verteilung

Die durchschnittliche Bindung von Ceftarolin an menschliche Plasmaproteine beträgt etwa 20 % und nimmt mit steigenden Konzentrationen über 1-50 mcg/mL leicht ab (14,5-28,0 %). Das mediane (Bereich) Steady-State-Verteilungsvolumen von Ceftarolin bei gesunden erwachsenen Männern (n=6) nach einer einzelnen 600-mg-Infusionsdosis von radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil betrug 20,3 L (18.3-21,6 L), ähnlich dem Volumen der extrazellulären Flüssigkeit.

Elimination

Metabolismus

Ceftarolinfosamil ist das wasserlösliche Prodrug des bioaktiven Ceftarolins. Ceftarolinfosamil wird im Plasma durch ein Phosphatase-Enzym in bioaktives Ceftarolin umgewandelt, und die Konzentrationen des Prodrugs sind im Plasma vor allem während der intravenösen Infusion messbar. Durch Hydrolyse des Beta-Lactamrings von Ceftarolin entsteht der mikrobiologisch inaktive Metabolit mit offenem Ring, Ceftarolin M-1. Das mittlere (SD) Plasma Ceftarolin M-1 zu Ceftarolin AUC0-∞-Verhältnis nach einer einmaligen 600 mg IV-Infusion von Ceftarolin Fosamil bei gesunden Erwachsenen (n=6) mit normaler Nierenfunktion beträgt 28% (3,1%).

Bei der Inkubation mit gepoolten menschlichen Lebermikrosomen war Ceftarolin metabolisch stabil (< 12% metabolischer Umsatz), was darauf hinweist, dass Ceftarolin kein Substrat für hepatische CYP450-Enzyme ist.

Ausscheidung

Ceftarolin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer einmaligen 600-mg-Infusionsdosis von radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil an gesunde männliche Erwachsene (n=6) wurden innerhalb von 48 Stunden etwa 88 % der Radioaktivität im Urin und 6 % in den Fäzes wiedergefunden. Von der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität wurden etwa 64 % als Ceftarolin und etwa 2 % als Ceftarolin M-1 ausgeschieden. Die mittlere (SD) renale Clearance von Ceftarolin betrug 5,56 (0,20) L/h, was darauf hindeutet, dass Ceftarolin vorwiegend durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.

Spezifische Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Teflaro als Infusion war der geometrische Mittelwert der AUC0-∞ von Ceftarolin bei Patienten mit leichter (CrCl > 50 bis ≤ 80 mL/min, n=6) oder mäßiger (CrCl > 30 bis ≤ 50 mL/min, n=6) Nierenfunktionseinschränkung war um 19 % bzw. 52 % höher als bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6). Nach Verabreichung einer einzelnen 400-mg-Infusionsdosis von Teflaro war der geometrische Mittelwert der AUC0-∞ von Ceftarolin bei Patienten mit schwerer (CrCl ≥ 15 bis ≤30 mL/min, n=6) Nierenfunktionseinschränkung um 115 % höher als bei gesunden Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6). Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung empfohlen.

Eine Einzeldosis von 400 mg Teflaro wurde Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (n=6) entweder 4 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Hämodialyse (HD) verabreicht. Das geometrische Mittel der Ceftarolin-AUC0-∞ nach der Infusion nach der Hämodialyse war im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6) um 167 % höher. Die mittlere Wiederfindung von Ceftarolin im Dialysat nach einer 4-stündigen HD-Sitzung betrug 76,5 mg oder 21,6 % der verabreichten Dosis. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (definiert als CrCL < 15 mL/min), einschließlich Patienten unter HD, empfohlen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist nicht bekannt. Da Ceftarolin offenbar keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchläuft, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance von Ceftarolin durch Leberfunktionsstörungen signifikant beeinflusst wird.

Geriatrische Patienten

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Teflaro als Infusion an gesunde ältere Probanden (≥ 65 Jahre, n=16) war der geometrische Mittelwert der AUC0-∞ von Ceftarolin um ~33% höher als bei gesunden jungen Erwachsenen (18-45 Jahre, n=16). Der Unterschied in der AUC0-∞ war hauptsächlich auf altersbedingte Veränderungen der Nierenfunktion zurückzuführen. Die Dosisanpassung von Teflaro bei älteren Patienten sollte auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Ceftarolin wurde bei jugendlichen Patienten (Alter 12 bis 17 Jahre, n=7) mit normaler Nierenfunktion nach Verabreichung einer Einzeldosis von 8 mg/kg Teflaro (oder 600 mg bei Patienten mit einem Gewicht von > 75 kg) untersucht. Die mittlere Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase von Ceftarolin waren bei jugendlichen Probanden ähnlich wie bei gesunden Erwachsenen (n=6) mit normaler Nierenfunktion in einer separaten Studie nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg IV. Allerdings waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ für Ceftarolin bei jugendlichen Probanden, die eine Einzeldosis von 8 mg/kg erhielten, 10 % bzw. 23 % niedriger als bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 600 mg intravenös erhielten. Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten, dass die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis < 18 Jahren nach Berücksichtigung von Gewichts- und Reifungsveränderungen mit derjenigen bei erwachsenen Patienten vergleichbar war. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der AUC von Ceftarolin bei Patienten im Alter von 12 Tagen bis 2 Monaten nach der Geburt und mit einem Gestationsalter von ≥34 Wochen im Vergleich zu Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten und älter vorhergesagt, wenn die zugelassene empfohlene Dosierung für jede Patientengruppe verabreicht wurde. .

Geschlecht

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg Teflaro als Infusion an gesunde ältere Männer (n=10) und Frauen (n=6) und gesunde junge erwachsene Männer (n=6) und Frauen (n=10), waren die mittlere Cmax und AUC0-∞ für Ceftarolin bei Männern und Frauen ähnlich, obwohl es einen Trend zu einer höheren Cmax (17 %) und AUC0-∞ (615 %) bei weiblichen Probanden gab. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede in der AUC0-tau von Ceftarolin in Abhängigkeit vom Geschlecht bei Phase-2/3-Patienten mit ABSSSI oder CABP. Es wird keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts empfohlen.

Rasse

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde durchgeführt, um den Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Ceftarolin anhand von Daten aus Phase-2/3-Studien mit erwachsenen ABSSSI- und CABP-Patienten zu bewerten. Bei ABSSSI-Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede in der AUC0-tau von Ceftarolin zwischen den Gruppen der weißen (n=35), hispanischen (n=34) und schwarzen (n=17) Rasse beobachtet. Die Patienten, die an den CABP-Studien teilnahmen, wurden überwiegend als Weiße (n=115) kategorisiert; daher gab es zu wenige Patienten anderer Rassen, um irgendwelche Schlussfolgerungen zu ziehen. Es wird keine Dosisanpassung aufgrund der Rasse empfohlen.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Mit Teflaro wurden keine klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Es besteht ein minimales Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Teflaro und CYP450-Substraten, -Inhibitoren oder -Induktoren, Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie aktiv über die Nieren ausgeschieden werden, und Arzneimitteln, die den renalen Blutfluss verändern können.

In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Ceftarolin die wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 nicht hemmt. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten zeigen auch, dass Ceftarolin und sein inaktiver Metabolit mit offenem Ring keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5 sind. Daher ist nicht zu erwarten, dass Teflaro die Clearance von Arzneimitteln, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, in klinisch relevanter Weise hemmt oder induziert.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Ceftarolin-Exposition (Cmax und AUC0-tau) bei Phase-2/3-Patienten mit ABSSSI oder CABP, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, die bekannte Inhibitoren, Induktoren oder Substrate des Cytochrom-P450-Systems sind, anionische oder kationische Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie aktiv über die Nieren ausgeschieden werden, sowie gefäßerweiternde oder gefäßverengende Arzneimittel, die den renalen Blutfluss verändern können.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Ceftarolin ist ein antibakterielles Cephalosporin mit In-vitro-Aktivität gegen grampositive und -negative Bakterien. Die bakterizide Wirkung von Ceftarolin wird durch die Bindung an essentielle Penicillin-bindende Proteine (PBPs) vermittelt. Ceftarolin ist bakterizid gegen S. aureus aufgrund seiner Affinität zu PBP2a und gegen Streptococcus pneumoniae aufgrund seiner Affinität zu PBP2x.

Resistenz

Ceftarolin ist nicht wirksam gegen gramnegative Bakterien, die Beta-Lactamasen mit erweitertem Spektrum (ESBLs) der Familien TEM, SHV oder CTX-M, Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Metallobeta-Lactamasen der Klasse B oder der Klasse C (AmpC-Cephalosporinasen) produzieren. Obwohl Kreuzresistenzen auftreten können, können einige Isolate, die gegen andere Cephalosporine resistent sind, für Ceftarolin empfindlich sein.

Interaktion mit anderen antimikrobiellen Mitteln

In-vitro-Studien haben keinen Antagonismus zwischen Ceftarolin und anderen häufig verwendeten antibakteriellen Mitteln (z. B., Vancomycin, Linezolid, Daptomycin, Levofloxacin, Azithromycin, Amikacin, Aztreonam, Tigecyclin und Meropenem).

Antimikrobielle Aktivität

Ceftarolin hat sich sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen als wirksam gegen die meisten der folgenden Bakterien erwiesen.

Hautinfektionen

Gramm-positive Bakterien

Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-empfängliche und -resistente Isolate)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Gramm-negative Bakterien

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaGemeinschaft-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Gramm-positive Bakterien

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Gramm-negative Bakterien

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Die folgenden In-vitro-Daten sind verfügbar, ihre klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt. Mindestens 90 Prozent der folgenden Bakterien weisen eine minimale In-vitro-Hemmkonzentration (MHK) auf, die kleiner oder gleich dem empfindlichen Bruchpunkt für Ceftarolin gegenüber Isolaten einer ähnlichen Gattung oder Organismengruppe ist. Die Wirksamkeit von Ceftarolin bei der Behandlung klinischer Infektionen, die durch diese Bakterien verursacht werden, wurde jedoch nicht in angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.

Gramm-positive Bakterien

Streptococcus dysgalactiae

Gramm-negative Bakterien

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Suszeptibilitätstestmethoden

Für spezifische Informationen bezüglich der Interpretationskriterien von Suszeptibilitätstests und der damit verbundenen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Medikament anerkannt sind, siehe: https://www.fda.gov/STIC

Klinische Studien

Akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI)

Erwachsene Patienten

Insgesamt 1396 Erwachsene mit klinisch dokumentierten komplizierten Haut- und Hautstrukturinfektionen wurden in zwei identische randomisierte, multizentrischen, multinationalen, doppelblinden, nicht unterlegenen Studien (Studien 1 und 2) teilgenommen, in denen Teflaro (600 mg intravenös über 1 Stunde alle 12 Stunden verabreicht) mit Vancomycin plus Aztreonam (1 g Vancomycin intravenös über 1 Stunde, gefolgt von 1 g Aztreonam intravenös über 1 Stunde alle 12 Stunden) verglichen wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Ein Wechsel zur oralen Therapie war nicht zulässig. Die modifizierte Intent-to-Treat (MITT)-Population umfasste alle Patienten, die entsprechend ihrer randomisierten Behandlungsgruppe eine beliebige Menge des Studienmedikaments erhielten. Die klinisch auswertbare Population (CE) umfasste Patienten in der MITT-Population, die sich ausreichend an das Protokoll hielten.

Um den Behandlungseffekt von Ceftarolin zu bewerten, wurde eine Analyse bei 797 Patienten mit ABSSSI (z. B. tiefe/extensive Zellulitis oder eine Wundinfektion) durchgeführt, bei denen der Behandlungseffekt von Antibiotika durch historische Belege gestützt werden kann. Diese Analyse bewertete die Responder-Raten auf der Grundlage des Erreichens sowohl der Beendigung der Ausbreitung der Läsion als auch der Abwesenheit von Fieber am dritten Studientag in der folgenden Untergruppe von Patienten:

Patienten mit einer Läsionsgröße ≥ 75 cm² und mit einer der folgenden Infektionsarten:

• Großer Abszess mit ≥ 5 cm umgebendem Erythem
• Wundinfektion
• Tiefe/extensive Zellulitis

Die Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Klinische Responder am dritten Studientag aus zwei Phase-3-ABSSSI-Studien für Erwachsene

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/Aztreonam n/N (% )	Behandlungsunterschied (2-sided 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64.6)	9.4 (0.4, 18.2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74.0)	128/188 (68.1)	5.9 (-3.1, 14.9)

Die im Protokoll spezifizierten Analysen umfassten die klinischen Heilungsraten beim Heilungstest (TOC) (Besuch 8 bis 15 Tage nach Therapieende) in den co-primären CE- und MITT-Populationen (Tabelle 10) und die klinischen Heilungsraten beim TOC nach Erreger in der mikrobiologisch auswertbaren (ME) Population (Tabelle 11). Es liegen jedoch keine ausreichenden historischen Daten vor, um das Ausmaß der Arzneimittelwirkung von antibakteriellen Medikamenten im Vergleich zu Placebo zu einem TOC-Zeitpunkt zu bestimmen. Daher können Vergleiche von Teflaro mit Vancomycin plus Aztreonam auf der Grundlage der klinischen Ansprechraten zum TOC-Zeitpunkt nicht zum Nachweis der Nichtunterlegenheit herangezogen werden.

Tabelle 10: Klinische Heilungsraten bei TOC aus zwei Phase-3-ABSSSI-Studien an Erwachsenen

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/Aztreonam n/N (% )	Behandlungsunterschied (2-sided 95% CI)
Studie 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Versuch 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Tabelle 11: Klinische Heilungsraten bei TOC nach Erreger aus zwei integrierten Phase 3 ABSSSI-Studien für Erwachsene

	Teflaro n/N (%)	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )
Gramm-positiv:
MSSA (Methicillin-empfindlich)	212/228 (93.0%)	225/238 (94.5%)
MRSA (methicillinresistent)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95.5%)	18/18 (100%)
Gram-negativ:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90.5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

Von den 693 Patienten in der MITT-Population im Teflaro-Arm in den beiden ABSSSI-Studien hatten 20 Patienten zu Beginn eine S. aureus-Bakteriämie (neun MRSA und elf MSSA). Dreizehn dieser zwanzig Patienten (65 %) waren am dritten Studientag klinische Responder für ABSSSI, und 18/20 (90 %) wurden beim TOC als klinischer Erfolg für ABSSSI eingestuft.

Pädiatrische Patienten

Die ABSSSI-Pädiatrie-Studie war eine randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis < 18 Jahren.

Insgesamt 163 Kinder im Alter von 2 Monaten bis < 18 Jahren mit klinisch dokumentierter ABSSSI wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie aufgenommen, in der Teflaro mit Vancomycin oder Cefazolin (jeweils mit optionalem Aztreonam) verglichen wurde. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Eine Umstellung auf eine orale Therapie mit Cephalexin, Clindamycin oder Linezolid nach dem dritten Studientag war zulässig. Die modifizierte Intent-to-Treat-Population (MITT) umfasste alle Patienten, die eine beliebige Menge des Studienmedikaments entsprechend ihrer randomisierten Behandlungsgruppe erhielten.

Das primäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Teflaro. Die Studie war nicht für eine vergleichende inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primäres Ziel festgelegt.

Um den Behandlungseffekt von Teflaro zu bewerten, wurde eine Analyse bei 159 Patienten mit ABSSSI in der MITT-Population durchgeführt. Diese Analyse bewertete die Ansprechraten auf der Grundlage der Beendigung der Ausbreitung der Läsion und der Abwesenheit von Fieber am dritten Studientag.

Das klinische Ansprechen am dritten Studientag betrug 80,4 % (86/107) in der Ceftarolin-Gruppe und 75,0 % (39/52) in der Vergleichsgruppe, mit einem Behandlungsunterschied von 5.

Die klinischen Heilungsraten beim Heilungstest (8 bis 15 Tage nach Ende der Therapie) in der ABSSSI-Pädiatrie-Studie betrugen 94,4 % (101/107) für Teflaro und 86,5 % (45/52) für die Vergleichsgruppe, mit einem Behandlungsunterschied von 7,9 (95 % KI: 1,2, 20,2). Unbestimmte Ergebnisse traten mit einer Rate von 5,6 % (6/107) in der Ceftarolin-Gruppe und 11,5 % (6/52) in der Vergleichsgruppe auf, und die Rate des klinischen Versagens betrug 0 % (0/107) in der Ceftarolin-Gruppe und 1,9 % (1/52) in der Vergleichsgruppe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teflaro wurde in einer einzigen Studie untersucht, an der 11 pädiatrische Patienten mit einem Gestationsalter von ≥34 Wochen und einem postnatalen Alter von 12 Tagen bis zu einem Alter von weniger als 2 Monaten mit bekannten oder vermuteten Infektionen teilnahmen. Die Mehrheit der Patienten (8 von 11) erhielt 6 mg/kg Teflaro alle 8 Stunden als intravenöse (IV) Infusion über 60 Minuten.

Gemeinschaftlich erworbene bakterielle Lungenentzündung (CABP)

Erwachsene Patienten

Insgesamt 1231Erwachsene mit der Diagnose CABP wurden in zwei randomisierte, multizentrische, multinationale, Doppelblindstudien (Studien 1 und 2) teilgenommen, in denen Teflaro (600 mg, alle 12 Stunden über 1 Stunde intravenös verabreicht) mit Ceftriaxon (1 g Ceftriaxon, alle 24 Stunden über 30 Minuten intravenös verabreicht) verglichen wurde. In beiden Behandlungsgruppen der CABP-Studie 1 wurden ab dem ersten Studientag zwei Dosen von oralem Clarithromycin (500 mg alle 12 Stunden) als Zusatztherapie verabreicht. In der CABP-Studie 2 wurde keine begleitende Makrolidtherapie eingesetzt. Patienten mit bekannten oder vermuteten MRSA wurden von beiden Studien ausgeschlossen. Patienten mit einem neuen oder fortschreitenden Lungeninfiltrat(en) auf dem Röntgenbild des Brustkorbs und mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine CABP hindeuten und einen Krankenhausaufenthalt und eine Infusionstherapie erforderlich machen, wurden in die Studien aufgenommen. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 7 Tage. Ein Wechsel zur oralen Therapie war nicht zulässig. Bei allen Probanden, die in den beiden CABP-Studien eine beliebige Menge des Studienmedikaments erhielten, betrug die 30-Tage-Gesamtmortalitätsrate 11/609 (1,8 %) in der Teflaro-Gruppe gegenüber 12/610 (2,0 %) in der Ceftriaxon-Gruppe, wobei der Unterschied in der Mortalitätsrate statistisch nicht signifikant war.

Um die Behandlungswirkung von Ceftarolin zu bewerten, wurde eine Analyse bei CABP-Patienten durchgeführt, bei denen die Behandlungswirkung von Antibiotika durch historische Belege gestützt werden kann. Der Endpunkt der Analyse verlangte von den Probanden, dass sie am vierten Tag der Therapie die Kriterien für Anzeichen und Symptome erfüllten: Ein Responder musste (a) in einem stabilen Zustand sein, basierend auf Temperatur, Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck, Sauerstoffsättigung und mentalem Status; (b) eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert bei mindestens einem der Symptome Husten, Dyspnoe, pleuritischer Brustschmerz oder Sputumproduktion zeigen, während sich keines dieser vier Symptome verschlechterte. Für die Analyse wurde eine mikrobiologische Intent-to-treat-Population (mITT-Population) herangezogen, die nur Probanden mit einem bestätigten bakteriellen Erreger zu Studienbeginn enthielt. Die Ergebnisse für diese Analyse sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Ansprechraten am Studientag 4 (72-96 Stunden) aus zwei erwachsenen Phase-3-CABP-Studien

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Behandlungsunterschied (2-sided 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP-Studie 2	58/84 (69,0%)	51/83 (61,4%)	7,6 (-6,8,21.8)

Die im Protokoll spezifizierten Analysen umfassten die klinischen Heilungsraten am TOC (8 bis 15 Tage nach Therapieende) in den co-primären Populationen MITTE (Modified Intent-to-Treat Efficacy) und CE (Tabelle 13) sowie die klinischen Heilungsraten am TOC nach Erreger in der Population mit mikrobiologischer Auswertung (ME) (Tabelle 14). Es liegen jedoch keine ausreichenden historischen Daten vor, um das Ausmaß der Arzneimittelwirkung von antibakteriellen Medikamenten im Vergleich zu Placebo zu einem TOC-Zeitpunkt zu ermitteln. Daher können Vergleiche von Teflaro mit Ceftriaxon auf der Grundlage der klinischen Ansprechraten zum Zeitpunkt des TOC nicht zur Feststellung der Nichtunterlegenheit herangezogen werden. In keiner der beiden Studien konnte nachgewiesen werden, dass Teflaro Ceftriaxon in Bezug auf die klinischen Ansprechraten statistisch überlegen war. Die MITTE-Population umfasste alle Patienten, die entsprechend ihrer randomisierten Behandlungsgruppe eine beliebige Menge des Studienmedikaments erhielten und der PORT-Risikoklasse III oder IV (Pneumonia Outcomes Research Team) angehörten. Die CE-Population umfasste Patienten aus der MITTE-Population, die sich ausreichend an das Protokoll hielten.

Tabelle 13: Klinische Heilungsraten bei TOC aus zwei erwachsenen Phase-3-CABP-Studien

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Behandlungsdifferenz (2-sided 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78.2%)	8.4 (1.4, 15.4)
MITTE	244/291 (83.8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5.2 (-2.2, 12.8)
MITTE	231/284 (81.3%)	203/269 (75.5%)	5.9 (-1.0, 12.8)

Tabelle 14: Klinische Heilungsraten bei TOC nach Erreger aus zwei integrierten Phase-3-CABP-Studien für Erwachsene

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )
Gramm-positiv:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram-negativ:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83.3%)	7/8 (87.5%)
Escherichia coli	10/12 (83.3%)	9/12 (75.0%)

Pädiatrische Patienten

Die pädiatrische CABP-Studie war eine randomisierte, parallele, aktiv kontrollierte Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis < 18 Jahren.

Insgesamt 161Kinder mit einer Diagnose von CABP wurden in eine randomisierte, multizentrische, multinationale, aktiv kontrollierte Studie aufgenommen, in der Teflaro mit Ceftriaxon verglichen wurde. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit neuen oder fortschreitenden Lungeninfiltraten auf dem Röntgenbild des Brustkorbs und Anzeichen und Symptomen, die auf eine CABP hindeuten, einschließlich akut einsetzender oder sich verschlimmernder Symptome wie Husten, Tachypnoe, Sputumproduktion, Grunzen, Brustschmerzen, Zyanose oder erhöhter Atemarbeit, die einen Krankenhausaufenthalt und eine Infusionstherapie erforderlich machten. Die Behandlungsdauer betrug 5 bis 14 Tage. Eine Umstellung auf eine orale Therapie mit Amoxicillinclavulanat war am vierten Studientag möglich.

Das primäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Teflaro. Die Studie war nicht für eine vergleichende inferentielle Wirksamkeitsanalyse ausgelegt, und es wurde kein Wirksamkeitsendpunkt als primärer Endpunkt identifiziert.

Um den Behandlungseffekt von Teflaro zu bewerten, wurde eine Analyse bei 143 Patienten mit CABP in der MITT-Population durchgeführt. Diese Analyse bewertete die Ansprechraten am 4. Studientag auf der Grundlage der Verbesserung von mindestens 2 von 7 Symptomen (Husten, Dyspnoe, Brustschmerzen, Sputumproduktion, Schüttelfrost, Wärmegefühl/Fieber und Bewegungsunverträglichkeit oder Lethargie) und einer Verschlechterung bei keinem dieser Symptome.

Das klinische Ansprechen am 4.2% (74/107) f�r Teflaro und 66,7% (24/36) f�r den Komparator, mit einer Behandlungsdifferenz von 2,5% (95% CI von –13,9, 20,9).

Die klinischen Heilungsraten beim Heilungstest betrugen 87,9% (94/107) f�r Teflaro und 88,9% (32/36) f�r den Komparator, mit einer Behandlungsdifferenz von -1,0 (95% CI von –11,5, 14,1).