When Good Bugs Go Bad: Epidemiology and Antimicrobial Resistance Profiles of Corynebacterium striatum, an Emerging Multidrug-Resistant, Opportunistic Pathogen

DISCUSSION

Och även om coryneformer vanligen betraktas som kommensaler på hud- och slemhinneytor är vissa arter förknippade med specifika sjukdomsmanifestationer. Här beskriver vi epidemiologin och profilerna för antimikrobiell resistens hos den nya multiresistenta patogenen C. striatum.

Den vanliga förekomsten av C. striatum i respiratoriska prover, särskilt monomikrobiella trakealaspirat, stödjer tidigare studier som tyder på att C. striatum är en ny respiratorisk patogen (1, 20, 27). Det specifika sambandet med trakealaspirat kan förklaras av en ökad biofilmproduktion som gör det möjligt för organismen att fästa vid instrument som används för endotrakeal intubation, en mekanism som utforskats av Souza et al. (20). I likhet med tidigare studier isolerades C. striatum vanligen från en mängd andra provtyper, inklusive vävnad, sår, vänster ventrikelassistansanordningar och blododlingar. Särskilt anmärkningsvärt är att majoriteten av de positiva blodproverna samlades in från perifera platser snarare än från centrala linjer, vilket tyder på att även om C. striatum kan orsaka infektion av endovaskulära anordningar är detta inte nödvändigtvis den enda faktorn som bidrar till bakteriemi. Dessutom visar våra resultat att C. striatum isoleras från olika typer av kliniska prover jämfört med andra hudkommensala bakterier, t.ex. koagulasnegativa Staphylococcus spp, vilket ger upphov till möjligheten att C. striatum kan ha en annan förkärlek för sår-, vävnads- och beninfektioner än vissa andra bakterier som anses ingå i den normala hudfloran.

I en jämförelse av identifieringsresultaten för C. striatum-isolat från två kommersiellt tillgängliga MALDI-TOF MS-identifieringssystem (Bruker MS och Vitek MS) observerade vi att de två systemen presterar på samma sätt för identifiering av C. striatum. Däremot observerades vissa felidentifieringar med hjälp av det fenotypiska identifieringssystemet RapID CB Plus. Felidentifiering av C. simulans som C. striatum med RapID CB Plus observerades i vår undersökning, och detta har också beskrivits tidigare (28). Detta är kanske inte förvånande, eftersom dessa två organismer delar 98 % 16S rRNA-gensekvenshomologi i 16S rRNA-gensekvensen och biokemiskt sett är mycket lika varandra. Faktum är att artnamnet ”simulans” härrör från det faktum att denna organism ”liknar” C. striatum. Baserat på de två C. simulans-isolat som ingick i vår studie, sträcker sig dessa likheter dock inte till antibiotikaresistensprofiler. I skarp kontrast till den breda antibiotikaresistens som man sett hos C. striatum var de båda isolaten av C. simulans som ingick i denna studie mottagliga för alla testade antibiotika. Även om antibiotikakänslighetsmönstret hos C. simulans inte har karakteriserats väl i litteraturen har Cazanave et al. tidigare beskrivit ett isolat av C. simulans med protesled som var mottagligt för penicillin och vankomycin (29). Våra resultat tyder på att laboratorier som förlitar sig på fenotypiska identifieringsmetoder bör överväga eventuell felidentifiering när ett C. striatum-isolat visar sig vara brett mottagligt för antimikrobiella medel och söka en alternativ identifieringsmetod. Även om felidentifiering av C. tuberculostearicum som C. striatum med RapID CB Plus inte har beskrivits specifikt, har en hög frekvens av felidentifiering av C. tuberculostearicum, liksom för andra Corynebacterium spp., visats av andra forskare (30). Felidentifieringar av C. striatum som C. tuberculostearicum kan undvikas genom noggrann uppmärksamhet på kolonimorfologin, som bör vara stor för C. striatum (icke-lipofil) och liten för C. tuberculostearicum (lipofil) (30).

Våra fynd som beskriver C. striatums resistens mot många av de vanligaste antibiotikan som har grampositiv aktivitet stämmer överens med andra nyligen genomförda undersökningar av C. striatums resistens (23, 31). Flera nyligen genomförda studier har undersökt effekten av ceftarolin för ovanligt isolerade grampositiva organismer, inklusive C. striatum (32, 33). Sader et al. undersökte effekten av ceftarolin i 19 isolerade kliniska prover av Corynebacterium sp. som erhållits mellan 2008 och 2011, varav åtta identifierades som C. striatum (32). I studien fann man varierande effekt av ceftarolin (MIC50, 0,5 μg/ml; MIC90, >32 μg/ml) bland Corynebacterium spp. även om forskarna inte specifikt rapporterade känslighetsresultaten för C. striatum. En annan studie som publicerades 2013 av Goldstein et al. hade liknande resultat (33). Goldstein et al. undersökte ceftarolins effektivitet hos organismer som isolerats från diabetiska fotsår från de föregående 11 åren. I likhet med Sader et al. testade dessa författare 36 Corynebacterium spp. varav 10 identifierades som C. striatum och påvisade varierande aktivitet mot ceftarolin bland Corynebacterium spp. (MIC50, 0,125 μg/ml; MIC90, 2 μg/ml), även om de inte specifikt rapporterade aktiviteten i C. striatum-isolat. Våra fynd av nästan universell resistens mot ceftarolin hos C. striatum specifikt kan förklara den varierande resistens som observeras när blandade populationer av Corynebacterium spp. testas för resistens. Våra resultat tyder på att ceftarolin sannolikt inte kommer att vara ett fungerande terapeutiskt alternativ för C. striatum-infektioner. Vi antar att denna resistens beror på modifiering av penicillinbindande proteiner.

Vår studie är den första som mäter telavancinaktivitet in vitro mot en stor samling av C. striatum-stammar. Även om det inte finns några tolkningskriterier för telavancin och C. striatum, skulle ett MIC90 på 0,125 μg/ml tolkas som mottagligt för Staphylococcus-arter (34). Även om ytterligare studier behövs för att styrka förhållandet mellan in vitro-uppgifter om mottaglighet och kliniskt svar kan telavancin utgöra ett livskraftigt terapeutiskt alternativ vid infektion med C. striatum.

Den snabba uppkomsten av daptomycinresistens är ett etablerat fenomen för vissa stammar av C. striatum; i en tidigare publikation påvisades detta fenomen hos cirka 58 % (7/12) av mottagliga isolat av C. striatum (16). I vår studie fann vi att 100 % (48/48) av mottagliga C. striatum-isolat uppvisade denna fenotyp, vilket visar att utvecklingen av daptomycinresistens är vanlig. Dessutom har tidigare studier visat att detta är en stabil fenotyp och att dessa isolat kan förbli resistenta mot daptomycin efter minst 10 seriepassager (16). Sammantaget tyder dessa data på att försiktighet bör iakttas vid användning av detta läkemedel för behandling av C. striatum-infektioner, även för de isolat som initialt uppvisar in vitro-mottagningsförmåga.

Men även om det är subtilt, och möjligen inom felmarginalen för MIC-testning, är fenotypen med förhöjda MIC-värden för vankomycin efter inkubering med daptomycin fascinerande och har inte tidigare beskrivits för C. striatum. Ett liknande fenomen har dock beskrivits när Staphylococcus aureus-isolat exponeras för vankomycin, vilket resulterar i en fenotyp med förtjockning av cellväggen och en förhöjd MIC för både vankomycin och daptomycin (35). Intressant nog observerade vi en motsatt effekt för telavancin.

Flera publicerade studier har föreslagit att förekomsten av multiresistenta C. striatum i miljön är ett resultat av klonal spridning av en specifik stam. I en fallserie från Italien från 2009 undersöktes 36 stammar som isolerats från tre sjukhus under en treårsperiod (9). Med hjälp av pulserad fältgelelektrofores visade denna grupp att alla isolat kom från en enda klon som innehåller flera gener som ger antibiotikaresistens. I en annan studie från 2013 som utfördes i Brasilien undersöktes 15 separata isolat av C. striatum som isolerats från luftrörsaspirat med avseende på klonalitet (27). Med hjälp av pulserad fältgelelektrofores visade denna grupp att de flesta multiresistenta isolat var relaterade till en enda klon, som kan ha spridit sig på grund av en ökad förmåga att skapa biofilmer (20). Resultaten skiljer sig från dem i vår aktuella studie, som beskriver epidemiologin för C. striatum-infektion i en miljö utan utbrott. Även om en dominerande stamtyp upptäcktes var nästan hälften (41/85 ) av isolaten fördelade på 12 andra stamtyper. Resistensfenotypen var inte unik för den dominerande klonen, eftersom majoriteten av C. striatum-isolat som ingick i analysen var multiresistenta. Dessutom tycktes klonalitet inte förklara några trender i typ av infektion eller resistensprofil mot något specifikt antimikrobiellt medel.

Styrkorna i vår studie är dess storlek och tidsspann, vilket underlättar utfrågning av epidemiologi och antimikrobiella resistensprofiler. Ytterligare styrkor är tillgången till omfattande uppgifter om känslighetstester och bedömningen av potentialen för utveckling av daptomycinresistens bland ett stort urval av isolat. Slutligen visar våra uppgifter om stamtypning att dessa resultat inte beror på en expansion av en enskild klon och därför kan representera egenskaperna hos C. striatum i allmänhet. Vår studie begränsas av det faktum att det är en retrospektiv studie på ett enda center, och resultaten kan därför kanske inte generaliseras till andra miljöer. Även om de inkluderade isolaten av C. striatum rapporterades baserat på plats och organismdominans, bekräftar deras närvaro inte nödvändigtvis patogenicitet. Slutligen bestämdes MIC med endast en metod. Bekräftelse av resultaten, särskilt förskjutningar i vankomycin-MIC efter exponering för daptomycin med en andra metod, skulle stärka den här studien.

Sammanfattningsvis stödjer våra data karakteriseringen av C. striatum som en framväxande multiresistent patogen. Vancomycin, linezolid och telavancin uppvisar god in vitro-aktivitet mot organismen, medan resistens mot penicillin, cefalosporiner, ciprofloxacin, meropenem, tetracyklin och klindamycin är vanligt förekommande.