Uppskattning av den glomerulära filtrationshastigheten hos personer över 85 år: Jämförelser mellan CKD-EPI, MDRD-IDMS och BIS1-ekvationer | Nefrología

Introduktion

Kronisk njursvikt är ett hälsoproblem i hela världen och prevalensen ökar med den åldrande befolkningen. Enligt en epidemiologisk studie i Spanien ”Epidemiology of chronic renal failure in Spain (EPIRCE)1 har 6,8 % av den vuxna befolkningen CKD med ett GFR

mL/min/1,73m2; om den utvalda befolkningen är >64 år ökar prevalensen av CKD till 21,4 %. Uppskattning av GFR (eGFR) med hjälp av formler som bygger på värden för serumkreatininkoncentrationen är den allmänt använda metoden för att upptäcka CKD i hela befolkningen.

Screening för CKD görs genom uppskattning av GFR, baserat på flera ekvationer som använder värden för serumkreatininkoncentrationen (Cr),2 och mätning av albumin/Cr-förhållandet i urinen. Denna metod rekommenderas av det spanska sällskapet för klinisk kemi och molekylär patologi, det spanska sällskapet för nefrologi och det spanska sällskapet för primärvårdsmedicin. De vanligaste ekvationerna som används för uppskattning av GFR är följande: MDRD-IDMS (Modification of Diet in Renal Disease som omfattar fyra variabler)3 och CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration som beror på serumvärdena av Cr)4 Det rekommenderas också att använda kriterierna från National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI)5 för att upptäcka CKD i hela befolkningen, även hos unga och äldre personer. Värden för uppskattad GFR (eGFR)

mL/min/1,73m2 betraktas som CKD, men det bör beaktas att GFR minskar med åldern på ett fysiologiskt sätt. Från 30 till 70 års ålder minskar GFR med 0,8 ml/min/1,73m2/år och från 70 års ålder är minskningen 1,05 ml/min/1,73m2/år.6 Det är därför viktigt att ta hänsyn till andra parametrar, t.ex. albuminuri, anemi, hyperfosfatemi, avvikelser i urinsedimentet.

Det finns rapporter om CKD-screening i populationen av individer 60-80 år.7-9 där man använder ekvationer för att beräkna eGFR baserat på serum Cr. Informationen om användningen av dessa ekvationer hos individer >85 år är begränsad; kosten, vikten och kroppsytan10 är olika hos äldre och yngre personer. I studien av Gómez-Pavón et al.9 på 70 patenter >75 år dras slutsatsen att de värden för eGFR som erhålls med MDRD-IDMS inte är desamma som eGFR korrigerat med hjälp av kroppsytan eller det uppskattade med Cockcroft-Gault-ekvationen.9 MDRD-IDMS3-ekvationen är inte giltig för personer >72 år, och den genererades med hjälp av endast personer med CKD. Formeln CKD-EPI4 , som utvecklades 2009, är mer exakt och genererades utifrån en population med GFR >60mL/min/1,73m2, den är bättre än MDRD-IDMS för att separera patienter i de olika stadierna av CKD. Jämfört med MDRD-IDMS korrelerar CKD-EPI dessutom bättre med direkta mätningar av GFR, t.ex. kreatininclearance och iothalamatclearance4 , och detta gäller även för äldre personer11. En begränsning av CKD-EPI är att utvärderingen endast gjordes på 28 patienter som var äldre än 80 år i en total population på 5504 personer. År 2012 genererade Berlin Initiative Study två nya ekvationer (BIS1 och BIS2) baserade på ett urval av 570 patienter >70 år. BIS1-ekvationen inkluderar serum Cr, ålder och kön och BIS2 inkluderar även cystatin C. Jämfört med BIS1 korrelerar BIS2 med mätningen av GFR (plasmaclearance av iohexol), men hos personer >70 år rekommenderas att man använder BIS1 om mätning av cystatin C inte finns tillgänglig, även om resultaten från extern validering av denna ekvation inte är homogena13,14. När det gäller mätning av GFR genom beräkning av Cr-clearance bör det påpekas att det finns en tubulär sekretion av Cr som leder till en överskattning av GFR och att denna tubulära sekretion av Cr ökar när GFR sjunker; dessutom hade äldre personer större svårigheter att samla in urin under 24 timmar.

Syftet med denna studie är att jämföra de resultat som erhållits med hjälp av de tre olika ekvationerna för att uppskatta GFR: CKD-EPI, BIS1 och MDRD-IDMS, hos patienter >85 år som besöker primärvården eller specialiserade kliniker. Kommer också att analysera om metoden för att uppskatta GFR har en inverkan på klassificeringen av patienter i de olika stadierna av CKD.

Patienter och metod

Detta är en retrospektiv tvärgående studie som inkluderar patientdata från januari 2009 till maj 2015. Det var 600 patienter >80 år med en bestämning av serum Cr som togs emot på öppenvårdsmottagningar vid sjukhuset Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina eller primärvårdscentraler i området. Uppgifterna samlades in med hjälp av informationssystemet Omega 3000 (Roche Diagnostic®). Följande variabler samlades in: ålder, kön, serum-CR-biokemi mättes med autoanalysator Cobas 711 (Roche Diagnostic®). Serum-Cr kvantifierades med den kompenserade kinetiska Jaffé-metoden som ger direkt spårbarhet och kalibrering mot referensmetoden isotoputspädningsmasspektrometri (ID/MS). Referensvärdena för serum Cr med denna metod är

mg/dL för kvinnor och mg/dL för män.

Den eGFR beräknades med hjälp av ekvationerna MDRD-IDMS,3 CKD-EPI4 och BIS1.12

Ekvationer som användes för att beräkna eGFR (mL/min/1,73m2)

eGFR-enheter: mL/min/1,73m2; serum Cr-enheter: mg/dL; och ålder i år.

CKD-stadierna fastställdes enligt kriterierna från KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes).5

Studien godkändes av den etiska kommittén vid sjukhuset ”Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina (Toledo)”.

Statistisk analys

Variablerna registrerades i Excel 2007 för att sedan analyseras med SPSS v15, Epidat 4.1 och Med-Calc v 11.3. Ålder, Cr och eGFR följde inte en normalfördelning (p

0,05, test de Shapiro-Wilk), så medelvärden jämfördes med det icke-parametriska Wilcoxon-testet. Kvalitativa variabler uttrycks som frekvens och procentandel; kvantitativa variabler uttrycks som median, medelvärde och intervall. Graden av överensstämmelse mellan ekvationerna utvärderades med hjälp av det icke-parametriska regressionstestet från Passing och Bablok15 och Pearsons korrelation. Prevalensen av de olika CKD-stadierna för de tre metoderna för eGFR fastställdes, och överensstämmelsen mellan de olika metoderna utvärderades med det viktade κ-indexet bruttoöverensstämmelsen.

Bland-Altman16 grafer erhölls för att uppskatta avvikelsen mellan de tre eGFR:erna. Signifikans accepterades om p0,05.

Resultat

Sampelstorlek är 600, 272 män (45,3 %), medianålder 87 (intervall: 85-98). Tabell 1 visar medianerna för Cr och för eGFR enligt de 3 ekvationerna separerade efter kön och serum-Cr. Tabell 2 visar medianerna för Cr och eGFR enligt CKD-EPI och MDRD-IDMS och jämförelsen med BIS1. De värden som erhålls med BIS1 är betydligt lägre jämfört med MDRD-IDMS och CKD-EPI.

Tabell 2.

Sammankoppling av GFR beräknat med BIS1 och med MDRD-IDMS och CKD-EPI.

	Media	Median	Intervall	p
Kreatinin	1.5	1.4	(0.5-7.3)
BIS1	37.9	36.9	(7.6-93.0)
MDRD-IDMS	45.6	42.4	(5.2-127.4)
CKD-EPI	42.1	40.0	(4,5-93,1)

Non-parametrisk jämförelse med Wilcoxon-test av eGFR beräknat med BIS1 och med MDRD-IDMS och CKD-EPI. Kreatininenheter: mg/dL; eGFR-enheter: mL/min/1,73m2 och intervallet (minimum och maximum).

Klassificeringar av CKD-stadier med hjälp av BIS1 i förhållande till MDRD-IDMS och CKD-EPI visas i tabell 3.

Tabell 3.

Antal försökspersoner i CKD-stadier enligt beräkningar med BIS1 jämfört med MDRD-IDMS och CKD-EPI, och MDRD-IDMS jämfört med CKD-EPI.

(A) Beräkning med MDRD-IDMS och BIS1
MDRD-IDMS
	1	2	3a	3b	4	5	Total
BIS1
1	1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	1
2	17	15	0	0	0	0	32
3a	0	72	41	0	0	0	0	113
3b	0	2	120	173	0	0	295
4	0	0	0	23	111	14	148
5	0	0	0	0	0	11	11
Totalt	18	89	161	196	111	25	600

(B) Beräknat med CKD-EPI och BIS1
	CKD-EPI
	1	2	3a	3b	4	5	Total
BIS1
1	1	0	0	0	0	0	1
2	0	32	0	0	0	0	32
3a	0	64	49	0	0	0	0	113
3b	0	0	106	187	2	0	295
4	0	0	0	2	132	14	148
5	0	0	0	0	0	11	11
Totalt	1	96	155	189	134	25	600

(C) Beräknat med CKD-EPI och MDRD-IDMS
	CKD-EPI
	1	2	3a	3b	4	5	Total
MDRD-IDMS
1	1	17	0	0	0	0	0	0	18
2	0	79	10	0	0	0	89
3a	0	0	145	16	0	0	161
3b	0	0	0	173	23	0	196
4	0	0	0	0	111	0	111
5	0	0	0	0	0	25	25
Totalt	1	96	155	189	134	25	600

Nummer med fet stil är de ämnen som inte bytte stadium.

Siffror i kursiv stil är de försökspersoner som ändrade stadium.

Skattningen av GFR med hjälp av BIS1-ekvationen ändrar CKD-klassificeringen hos 248 (41,3 %) och 188 (31,3 %) med avseende på ekvationerna MDRD-IDMS respektive CKD-EPI; denna skillnad gäller främst stadium 3b, vilket framgår av fig. 1. Med hjälp av ekvationen BIS1 uppvisar 568/600 (94,6 %) av individerna ett eGFR

mL/min/1,73m2; denna siffra ändras till 494/600 (82,3 %) om GFR beräknas med hjälp av formeln MDRD-IDMS och den ändras till 505/600 (84,2 %) om beräkningen görs med CKD-EPI-ekvationen. Om, som andra författare föreslår17 , gränsvärdet för CKD sätts till eGFR 38mL/min/1,73m2 blir prevalensen av CKD 44,4 % enligt CKD-EPI, 54,3 % med hjälp av BIS1 och 38,3 % om beräkningen görs med MDRD-IDMS-formeln.

Fig. 1.

Distribución del estadio de enfermedad renal crónica según la fórmula de cálculo de FGe.

(0.11MB).

Analysen av överensstämmelsen mellan MDRD-IDMS och CKD-EPI avslöjar ett värde för viktat kappa på 0.958 (95 % KI: 0,948-0,968), medan med BIS1-ekvationen är värdet för vägt kappa 0,812 (95 % KI: 0,789-0,936) och 0,846 (95 % KI: 0,824-0,866), jämfört med MDRD-IDMS respektive CKD-EPI. Överensstämmelsen mellan MDRD-IDMS och CKD-EPI var 89,2 %, mellan BIS1 och MDRD-IDMS 59,1 % och mellan BIS1 och CKD-EPI 68,5 %.

Av de försökspersoner som ändrades i CKD-steget efter skattning med BIS1 i förhållande till MDRD-IDMS var 232 (38.6 %) ändrades till ett steg högre och 2 (03 %) ändrades till två steg högre än det ursprungliga. 14 individer (2,3 %) omklassificerades till ett lägre CKD-stadium. De flesta förändringarna observerades i stadium 3a med 120 individer (74,5 %) som ändrades till stadium 3b efter tillämpning av BIS1. Med användning av CKD-EPI-ekvationen ändrades 172 (28,6 %) personer till ett högre stadium och 16 (2,6 %) till ett lägre stadium. De flesta ändringarna gällde stadium 3a, där 106 (68,3 %) ändrades till stadium 3b. I förhållande till MDRD-IDMS ändrade ekvationen CKD-EPI 66 (11 %) försökspersoner till ett högre stadium och ingen till ett lägre stadium.

Passing-Bablok-regressionen (fig. 2) med de olika GFR-ekvationerna gav följande resultat: MDRD-IDMS=1,025×CKD-EPI (95 % KI: 1,019-1,030)+1,36 (95 % KI: 1,152-1,568) med en korrelationskoefficient r=0,990 (95 % KI: 0,989-0,992); BIS1=0,688×CKD-EPI (95 % KI: 0,682-0,694)+9,074 (95 % KI: 8,843-9,318) med r=0,993 (95 % KI: 0,992-0,992).994) och BIS1=0,666×MDRD-IDMS (95% CI: 0,659-0,673)+8,401 (95% CI: 8,100-8,659) med r=0,992 (95% CI: 0,991-0,994).

Fig. 2.

Rectas de regresión de Passing-Bablock de las ecuaciones de filtrado glomerular. Rectas de regresión de Passing-Bablok entre las distintas ecuaciones para la estimación del filtrado glomerular. (A) Recta de regresión MDRD4-IDMS-CKDEPI. (B) Recta de regresión BIS1-CKDEPI. (C) Recta de regresión.

(0,28MB).

Resultaten av Bland-Altman-testet visas i tabell 4 och figur 3. Jämförelse av MDRD-IDMS och CKD-EPI visas i fig. 3a; från värden över eGFR på 75-80mL/min/1,73m2 fanns en ökad spridning men där skillnaderna var homogena upp till detta värde. Fig. 3b visar att skillnaden mellan de två uppskattningarna av GFR ökar med värdet av GFR inom hela värdeområdet, medan denna ökning i fig. 3c observeras fram till eGFR-värden på 75-80mL/min/1,73m2.

Tabell 4.

Bland-Altman-analys för de 3 ekvationer som används för att beräkna GFR.

	Medeldifferenser	95% CI		SD
MDRD-IDMS-CKD-EPI	2.7	2.5	3.0	3.4
MDRD-IDMS-BIS1	7.0	6.4	7.6	7.2
CKD-EPI-BIS1	4.2	3.8	4.7	5.6

SD: standardavvikelse för de genomsnittliga skillnaderna; 95 % KI: 95 % konfidensintervall.

Fig. 3.

Diagramas de Bland-Altman BIS1-MDRD4-IDMS. Gráficos Bland-Altman en los que se muestra las diferencias en FGe mediante las fórmulas (A) MDRD4-IDMS y CKDEPI; (B) MDRD4-IDMS y BIS1 y (C) CKDEPI y BIS1. Todos los datos se expresan en mL/min/1,73m2.

(0,33MB).

Diskussion

GFR är den bästa metoden för att bedöma njurfunktionen och är nödvändig för att kunna använda läkemedelsdosen korrekt. I klinisk praxis finns det flera formler tillgängliga för beräkning av GFR18 så att 24-timmars urinsamling undviks, ett sådant förfarande är inte lätt i denna population. Schaeffner et al.12 har nyligen utvecklat två nya ekvationer, BIS1 och BIS2, för att få en bättre uppskattning av GFR hos personer som är äldre än 70 år.

Lopes et al.19 visar att ekvationen BIS1 är mer exakt än MDRD-IDMS och CKD-EPI hos patienter som är äldre än 80 år och har ett GFR

mL/min/1,73m2. I vår studie har vi jämfört BIS med MDRD-IDMS och CKD-EPI hos patienter som är äldre än 85 år. Ekvationen BIS1 och BIS2 erhölls från en population >70 år med en medelålder på 78,5 år.

I vår studie har vi funnit att GFR beräknat med BIS1 är lägre än med MDRD-IDMS och CKD-EPI. Tabell 1 visar att de värden för eGFR som erhålls med hjälp av BIS1-ekvationen hos personer med serum-Cr under referensvärdena är likartade oberoende av kön och att värdena är lägre än de som erhålls med ekvationerna MDRD-IDMS och CKD-EPI. Dessutom är det mindre spridning av eGFR beräknat med BIS1 eftersom det urval som användes för att utveckla BIS1 liknar det som presenteras i denna studie.

Vid jämförelse med MDRD-IDMS är la skillnad mellan medelvärdena 7,7mL/min/1,73m2 (18 %) och med CKD-EPI är skillnaden 4,23mL/min/1,73m2 (10 %). Jämfört med de resultat som rapporterats av Schaeffner et al.12 är skillnaderna liknande för MDRD-IDMS (19,6 %) men mindre för CKD-EPI (19,6 %). I studien av Koppe et al.20 med 224 patienter och en medelålder på 75,3 år var skillnaden mellan de värden som erhölls med BIS1 och både MDRD-IDMS och CKD-EPI liknande (7 respektive 5 %). Dessa resultat är inte desamma som våra, och förklaringen kan vara att urvalet är av olika storlek och att vår population är äldre. Med tanke på dessa skillnader resulterar skattningar med BIS1 i en större andel patienter med svår CKD eftersom det kommer att finnas fler patienter som tilldelas stadium 3b och 4. Denna förändring i klassificeringen av CKD-stadiet stöds av det faktum att det hos personer med eGFR mL/min/1,73m2 finns en bättre korrelation mellan BIS1-ekvationen och GFR20-mätningen enligt guldstandard än mellan CKD-EPI och MDRD-IDMS och GFR-mätningen enligt guldstandard.

Vår studie visar att användningen av BIS1 ger vissa skillnader i populationen som är äldre än 85 år. Med denna ålder minskar värdena för eGFR med hjälp av BIS1 jämfört med CKD-EPI om GFR är mindre än 29mL/min/1,73m2. Därför ökar prevalensen av CKD i denna population med hjälp av BIS1 oberoende av om gränsen för CKD sätts vid 60 eller 38 mL/min/1,73m2.17,21 Med hjälp av formeln BIS1 skulle prevalensen av CKD (GFR mL/min/1,73m2) öka med 11 respektive 12,6 % jämfört med CKD-EPI- och MDRD-IDMS-metoderna. Om CKD beaktas med ett GFR mL/min/1,73m2 skulle prevalensen öka med 8,5 % respektive 15,4 %. Om man använder formeln BIS1 kommer andelen patienter med eGFR mindre än 30 mL/min/1,73m2 som skickas till nefrologer från läkare inom primärvården att vara 26,5 %, vilket inte skiljer sig från CKD-EPI men är högre än MDRD-IDMS (22.Denna skillnad på 4 % är mindre än de värden som erhölls (12 %) i en annan studie som utfördes i Spanien22 , även om patienterna i denna studie var >70 år.

Det finns en godtagbar överensstämmelse mellan de värden som erhålls med CKD-EPI och MDRD-IDMS och patienterna klassificeras inom samma CKD-stadium, vilket bekräftar tidigare resultat.23,24 I allmänhet är de värden som erhålls med CKD-EPI lägre än med MDRD-IDMS, så patienterna omklassificeras till ett högre stadium av CKD, vilket liknar andra rapporter.25,26 Även om procentandelen omklassificerade patienter endast är 11 % är det större än de 2,6 % som erhölls i en annan studie6 som omfattade 20 000 personer med en medelålder på 73,5 år. Värdena för det viktade κ-indexet från BIS1-ekvationen jämfört med MDRD-IDMS och CKD-EPI är inte särskilt låga (κ>0,8), men de värden som erhållits efter analys av grovöverensstämmelse är kliniskt oacceptabla eftersom ett stort antal patienter omklassificeras.

Den linjära korrelationsanalysen av Passing-Bablok visar på en konstant och proportionerlig med avseende på MDRD-IDMS och CKD-EPI; de resultat som erhållits med dessa två ekvationer är således inte utbytbara resultat som erhållits med BIS1. De BIS1-värden som erhålls är sämre än de som erhålls med CKD-EPI och MDRD-IDMS hos patienter med ett GFR lägre än 25mL/min/1,73m2. Detta illustreras också i Bland-Altman-graferna som visar att ju större GFR, desto större är skillnaden mellan BIS1-värdena jämfört med CKD-EPI och MDRD-IDMS. Dessa resultat stämmer överens med andra rapporter som visar att MDRD-IDMS och CKD-EPI överskattar GFR i förhållande till direkta GFR-mätningar som guldstandard, främst om GFR är över 60 ml/min/1,73m2 och patienterna är >70 år.12,13,20 Dessutom är spridningen av de värden som analyseras med Bland-Altman-testet i båda fallen för stor ur en klinisk synvinkel. De observerade skillnaderna i regressionslinjerna och i Bland-Altman-grafen tyder på att det är nödvändigt att ändra referensvärdena om beräkning av GFR görs med BIS1 i en äldre population utan njursjukdom. I denna patientgrupp finns det också en måttlig överskattning av GFR med MDRD-IDMS jämfört med CKD-EPI. Denna lilla skillnad hos personer >85 år står i kontrast till andra rapporter om yngre patienter där skillnaden är större27 och den är inte längre uppenbar hos personer äldre än 70 år. Vi tror att likheterna mellan våra värden och MDRD-IDM beror på att MDRD-IDMS-ekvationen utvecklades i en population med nedsatt GFR: medelvärde 40mL/min/1,73m2 , vilket liknar den population som utvärderades i denna studie. CKD-EPI-ekvationen utvecklades från en population med högre GFR och även med normal GFR. Bland-Altman-grafen visar faktiskt större spridning om GFR är större än 80 ml/min/1,73m2.

Begränsningar i denna studie är bland annat att den inte representerar den allmänna befolkningen eftersom de personer som ingick i studien kom från primärvård och specialiserade öppenvårdskliniker från ett enda sjukvårdsområde. Hos vissa patienter misstänktes etablerad njursjukdom. Uppskattningen av antalet konsultationer till nefrologer baserades på eGFR; albuminuri, anemi, hematuri, onormala sediment eller förändringar i parametrar för mineralmetabolism beaktades inte vid denna beräkning. Den ekvation som utvecklades i Schaeffners et al. arbete baserades på en population med en hög andel hypertoni (76,1 %) och diabetes mellitus (24 %); vi har ingen information om prevalensen av diabetes mellitus och hypertoni eller den behandling som erhållits, vilket är viktigt för äldre personer. Serumnivån av cystatin fanns inte tillgänglig och därför var det inte möjligt att uppskatta GFR med hjälp av BIS2-formeln.

Som slutsats kan man dra slutsatsen att beräkningen av GFR hos personer över 85 år med hjälp av olika ekvationer inte är utbytbar från en metod till en annan. Regelbunden användning av BIS1-formeln hos personer över 85 år resulterar i värden för eGFR som är lägre än de som erhålls med MDRD-IDMS eller CKD-EPI, vilket innebär att prevalensen av CKD tycks öka. MDRD-IDMS- eller CKD-EPI-metoderna överskattar eGFR med avseende på BIS1 på grund av den minskning av muskelmassa som sker vid åldrande. Dessa värden för eGFR kan leda till förändringar i dosjusteringen av vissa läkemedel för att undvika överdosering som kan uppstå om de andra två ekvationerna tillämpas. Det har observerats att med användning av BIS1 klassificeras patienter med svårare CKD-stadium, särskilt från patienter i stadium 2 ändras till 3a och från 3a till 3b. Eftersom resultaten från BIS1, MDRD-IDMS och CKD-EPI inte är utbytbara är det nödvändigt att fastställa nya referensvärden för GFR för äldre personer över 70 år om eGFR beräknas med BIS1-ekvationen; det är också nödvändigt att fastställa gränser för GFR för att definiera CKD hos äldre.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har någon potentiell intressekonflikt i förhållande till innehållet i denna artikel.