Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Cariprazine: place in therapy, patient characteristics

Vad är de vanligaste kliniska tillstånden för vilka du använder kariprazin på din klinik?

Panelmedlemmarna uppgav att de använde kariprazin till patienter med ett brett spektrum av symtom eller tillstånd (tabell 1). Kariprazin skrevs oftast ut till patienter som presenterade sin första episod av psykos – i allmänhet tenderar dessa att vara yngre patienter; tillräcklig klinisk erfarenhet av kariprazin hos äldre patienter (över 65 år) rapporterades inte. De två andra huvudgrupperna som anses vara ”förstahandskandidater” för kariprazin är de med övervägande negativa symtom och de med metaboliskt syndrom, inklusive etniska grupper/icke-kaukasier med olika metaboliska profiler.

Mest frekvent använda doser av kariprazin i klinisk praktik

Vad är de mest frekventa doserna av kariprazin på din klinik? För patienter med en första episod av psykos var det allmänna samförståndet att majoriteten av patienterna kan hanteras framgångsrikt med 1,5-3,0 mg, men detta beror på flera frågor, t.ex. symtomens svårighetsgrad och behandlingsmiljö (kommun/invånare), där svårare symtom ofta kräver högre doser, och andra patientkarakteristika, t.ex. BMI (ett högre BMI kräver vanligen längre perioder för att uppnå steady state och därmed terapeutiska nivåer och kan kräva ett snabbare titreringsschema eller en högre begynnelsedos för att tidigare uppnå de terapeutiska blodkoncentrationerna). När allvarliga symtom föreligger finns det vanligen ett behov av att snabbt uppnå en högre dos (4,5/6 mg). Panelen bedömde att patienter med agitation som behandlas med kariprazin mycket ofta behöver kompletterande behandling med en bensodiazepin eller ett annat lugnande medel (se: ”Användning av samtidig medicinering och behandlingstid per patientgrupp/situation” – patienter med sömnlöshet eller agitation). I dessa fall behövs vanligtvis kariprazin i doser på 4,5-6 mg. Om biverkningar som akathisia uppträder ska dosen minskas (se avsnittet ”Karaktär, incidens och hantering av biverkningar och betydelsen av behandlingsjustering/återkallelse”). När kariprazin används för att behandla en patient med schizofreni och akut agitation är fördelen att behandlingen kan fortsätta på lång sikt, vilket gör att man undviker behovet av att börja med ett lugnande antipsykotiskt läkemedel och sedan byta behandling när den akuta fasen är över. Majoriteten av panelen ansåg att behandlingsresistenta patienter behöver den högsta dosen (6,0 mg). En stor del av läkarna rapporterade förbättringar av symtomen med 3,0 mg, särskilt gynnsamma långtidseffekter på negativa symtom med 3,0 mg utan behov av att öka dosen. Möjligheten att använda terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) för dosoptimering och för att reagera på individuella skillnader under behandlingsförloppet nämndes. I figur 1 redovisas doser av kariprazin som panelen använder för att behandla schizofreni i sin kliniska praxis (fig. 1).

Cariprazindoser som panelen använde (%) för att behandla schizofreni i sin kliniska praxis

Förfaranden som användes vid byte från andra antipsykotika till kariprazin, upptitrering och tid till observation av positiva effekter: Akut/underhållsbehandling

Det viktigaste övervägandet vid byte av stabila patienter som behöver byta medicinering på grund av biverkningar eller för att bättre hantera kvarvarande negativa symtom/kognitiva funktionsnedsättningar är att undvika återfall, och panelen var enig om behovet av att se till att en effektiv dos av kariprazin uppnås före nedtrappning. I vissa fall uppvägs risken för ökade biverkningar av att man undviker återfall, men det är viktigt att uppnå en balans. Den långa halveringstiden för kariprazin gav anledning till uppfattningen att det kan upptitreras snabbt följt av slutliga justeringar av den dagliga dosen, medan blodnivåerna gradvis ökar, upp till steady state enligt tidigare farmakokinetiska undersökningar. Efter administrering av flera doser nådde medelkoncentrationerna av kariprazin och DCAR steady state omkring vecka 1-2 och medelkoncentrationerna av DDCAR närmade sig steady state omkring vecka 4-8, i en 12-veckorsstudie . Med hjälp av halveringstiden för totalt kariprazin (summan av kariprazin och dess huvudsakliga aktiva metaboliter DCAR och DDCAR) har en tidsmarkör på 3 veckor beräknats för att uppnå steady state. Populationsfarmakokinetisk/farmakodynamisk modellering har använts för att undersöka det longitudinella exponerings-responssambandet för totalt kariprazin hos patienter som deltar i det kliniska utvecklingsprogrammet. Total kariprazinexponering var signifikant relaterad till minskningar av totalpoäng på Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) och typiska steady-state plasmakoncentrationer efter 3,0 och 4,5 mg/dag var förknippade med 50 % av de maximala typiska minskningarna av PANSS-poäng .

Kliniker rapporterade att de vanligen introducerar kariprazin samtidigt som de långsamt reducerar andra antipsykotiska läkemedel (om de används). Längden på tiden vid byte beror på vilken typ av läkemedel som patienten redan har förskrivits och TDM kan vara användbart för dosoptimering. Enligt panelens erfarenhet kan byte från den partiella agonisten aripiprazol ske på en vecka eller mindre, men en längre överlappningstid är nödvändig vid byte från läkemedel som risperidon eller haloperidol. Försiktighet måste iakttas vid nedtitrering av läkemedel med uttalade antihistaminerga/antimuskariniska effekter som olanzapin, quetiapin eller klozapin. Hos stabila patienter är byte från risperidon vanligtvis inte förknippat med histaminerga/muskariniska rebound. En dopaminerga rebound är dock möjlig och därför rekommenderas vanligtvis en överlappning på minst 2-3 veckor. Om patienten är stabil och behandlas med olanzapin, quetiapin eller klozapin, sker bytet vanligtvis under en längre tidsperiod (3-4 veckor) på grund av risken för både antihistaminerga/muskariniska och dopaminerga rebound. Överlappande ”plateau”-bytesstrategier (den effektiva blodkoncentrationen av det nya läkemedlet uppnås innan det andra läkemedlet minskas/stoppas) och tillfällig sambehandling med läkemedel, t.ex. bensodiazepiner (t.ex. lorazepam 1-4 mg/dygn), används för att övervinna de reboundfenomen som kan komplicera den tidiga bytesperioden. Den tid som används för upptitrering av kariprazin beror i viss utsträckning på miljön och praktiska frågor – i den akuta miljön utförs det vanligtvis snabbare än i öppenvården beroende på besöksfrekvensen samt på grund av olika brådska i de kliniska situationerna (tabell 2). Hos polikliniker som kanske ses mindre ofta tar det längre tid att upptitrera/växla med läkemedel med lång halveringstid. En del av patienterna, cirka 25 %, upplever akatism när de byter till kariprazin, vilket minskar sannolikheten för en lyckad övergång – eftersom patienterna är ovilliga att fortsätta. I dessa fall ökas dosen stegvis med längre (t.ex. 2 veckors) intervall. Detta tar längre tid men förbättrar effektiviteten och följsamheten på lång sikt (se avsnittet ”Biverkningarnas art, förekomst och hantering samt betydelsen av behandlingsjustering/avbrytande av behandling”). Tiden för att observera positiva effekter beror på patienten och den dosering som används: Förbättringar observeras inom cirka 1 månad för positiva symtom, men komplexa negativa symtom tar upp till 6 månader och längre tid för att förbättras.

Användning av samtidig medicinering och behandlingstid per patientgrupp/miljö

Patienter med sömnlöshet eller agitation

Ett tvärsnitt av de svarande skulle förskriva en bensodiazepin för att behandla sömnlöshet, men för en del beror användningen av en bensodiazepin på miljön och risken för missbruk och andra biverkningar, såsom paradoxal aktivering, sedering, fall och abstinenssymtom om medicinen avbryts för snabbt (Fig. 2a). Antidepressiva medel, såsom mirtazapin eller trazodon, eller sederande antipsykotika i låga doser kan vara alternativ till en bensodiazepin. På samma sätt fördelades gruppen för att hantera samtidig agitation så att de skulle lägga till en bensodiazepin (vilket hade den högsta poängen) eller ett andra lugnande antipsykotiskt/antidepressivt medel, men inte i antipsykotiska doser, eller undvika att använda två antipsykotiska medel, dvs, sluta med kariprazin och byta antipsykotika (fig. 2b).

Läkemedel som Panelen använder för att behandla samtidig sömnlöshet (a) och agitation (b)

Delvis respons på positiva eller negativa symtom

Patienter som uppvisar delvisa responser på positiva symtom efter behandling med kariprazin under en period på 2-3 veckor, ett alternativ är att öka dosen av kariprazin till den högsta dosen. Om detta inte är adekvat läggs ett annat antipsykotikum till (fig. 3a). På samma sätt, om det finns ett partiellt svar för negativa symtom kan dosen ökas och/eller ett antidepressivt medel läggas till och/eller ett annat antipsykotikum läggas till eller bytas ut mot ett annat antipsykotikum (fig. 3b). Den roll som icke-farmakologiska terapier spelar bör dock inte underskattas – om det finns ett partiellt svar för negativa symtom kan patienten motiveras att påbörja psykoterapier eller rehabiliteringsinterventioner, t.ex. kognitiv rehabilitering och träning av sociala färdigheter, som då kan ha en synergistisk/additiv effekt.

Strategier som används när det finns ett partiellt svar för positiva symtom (a) och negativa symtom (b)

Kombinationsbehandling

Panelen rapporterade att monoterapi med kariprazin är indicerat för patienter med schizofrenispektrumtillstånd. För partiella svar och patienter med komorbiditeter (schizoaffektiv störning, agitation, aggression, substansmissbruk) kan dock kombinationer vara nödvändiga (fig. 4). Det är viktigt att se till att läkemedelsinteraktioner inte uppstår för att undvika biverkningar som yrsel, dåsighet, förvirring och koncentrationssvårigheter. Det är inte heller tillrådligt att använda karbamazepin, eller en annan CYP3A4-inducerare, i kombination med kariprazin; dessutom bör kliniker utvärdera mycket noggrant att lägga till valproinsyra hos kvinnor, på grund av den teratogena risken. Cariprazin kan ges i kombination med litium till patienter med risk för självmord.

Frekvens (%) av kariprazin som monoterapi och i kombination

Biverkningarnas art, incidens och hantering samt betydelsen av behandlingsjustering/återkallelse av behandling

Den vanligaste och kliniskt besvärligaste biverkningen med kariprazin är akatism (fig. 5). Ökning av kroppsvikt, metabola syndrom och kardiovaskulära förändringar rapporteras inte vara särskilt problematiska. När kariprazin avbryts beror det i många fall inte på bristande effekt utan på biverkningar som är patientberoende. I de flesta fall hanteras biverkningarna framgångsrikt genom dosminskningar eller, vid akut akathisia, kortvarig kombination med en bensodiazepin eller betablockerare.

Biverkningar (%) som oftast observeras i läkarnas kliniska vardag

Rekommendationer för att individualisera kariprazinbehandlingen av patienter med schizofreni

På grund av den specifika farmakodynamiska profilen, (partiell agonist av dopaminreceptorer D2/D3, med tiofaldig affinitet för D3-receptorn med partiell agonism för serotoninreceptorn 5HT1A, samt antagonism vid 5HT2B- och 5HT2A-receptorerna och för histamin H1-receptorn), bedömer panelmedlemmarna att kariprazin är ett läkemedel med viktiga kliniska och farmakologiska fördelar jämfört med andra antipsykotiska medel . Den främsta fördelen antas vara dess överlägsna effektivitet vid behandling av de negativa symtomen vid schizofreni, vilket innebär ett stort steg framåt för både patienter, vårdgivare och sjukvårdspersonal . Panelen noterade bevisen för att kariprazin kan minska de besvärliga biverkningar som ofta leder till att patienter avbryter vissa av de andra antipsykotika, inklusive antikolinerga (muntorrhet, förstoppning, urinretention), exacerbation av de farliga effekterna av slutenvinkelglaukom), antiadrenerga (ortostatisk hypotoni), antihistaminerga (sedering, viktökning) och metabola (viktökning, ökat kolesterol, ökade triglycerider) samt en minskad risk för arytmier .

Panelen rekommenderade patienter med negativa symtom – som är bland de mest försvagande aspekterna av schizofreni – som en målgrupp för kariprazin (fig. 6) . Vikten av att utarbeta en långsiktig behandlingsplan tappas ibland ur sikte, särskilt när relevanta akuta positiva symtom utlöste de första behandlingsbesluten. Om den initiala antipsykotiska strategin inte avsevärt förbättrar de negativa symtomen kan ett läkemedelsbyte bli nödvändigt när de positiva symtomen har behandlats. I många situationer koncentrerar sig vårdpersonalen på den akuta fasen av schizofreni (psykoser), eftersom den är den mest ”brådskande”, men lösningen av negativa symtom eller biverkningar skjuts bara upp. Sedering är dessutom en viktig fråga vid behandling av schizofreni – den kan vara välkommen i den akuta fasen men är skadlig på lång sikt eftersom den hindrar patienterna från att fungera och fokusera på framtiden och i vissa fall leder till att patienterna inte följer sin behandling. Schizofrenipatienter med metaboliska problem dör 15 år tidigare, bland annat på grund av metaboliska problem, så ett läkemedel som kariprazin med en låg nivå av metaboliska problem – det har nyligen rapporterats om en reversering av det metabola syndromet med kariprazin – utgör ett stort framsteg i hanteringen av denna patientgrupp .

Patientgrupper som panelen ansåg skulle gynnas av behandling med kariprazin

När kariprazin ges från början till patienter med den första psykotiska episoden (akutpatienter/inläggningar/på samhällsnivå) för att kontrollera både positiva och negativa symtom kan behovet av byte när de positiva symtomen är kontrollerade vara lägre (fig. 6).

En annan patientgrupp där panelen ansåg att kariprazin kan göra skillnad är patienter med schizofreni och samtidig substansbruksstörning. En stor del av de patienter som panelen ser med schizofreni konsumerar också illegala droger och det finns begränsade behandlingsalternativ som kan göra skillnad. Om en patient fortsätter att t.ex. röka cannabis, inte är följsam eller delvis följsam och inte vill ta en depotformulering, gör den långa halveringstiden och den icke-sedativa effekten av kariprazin att det är ett lämpligt läkemedel. Cravings är en del av missbrukets pågående cykel och vissa medel kan förhindra cravings (olagliga droger/alkohol) genom att blockera receptorerna (t.ex. NMDA-, opioid- och dopaminreceptorer) som är förknippade med signaler som utlöser återfall – kariprazin är en partiell agonist vid dopamin D2/D3-receptorerna och kan därför spela en roll när det gäller att minska cravings hos schizofrenipatienter med substansanvändningsstörningar. I en djurstudie överträffade kariprazin aripiprazol när det gällde att minska den belönande effekten av kokain och undvika återfall efter en period av tillbakadragande från kokain och relaterade signaler . Patienter med mild eller måttlig agitation kan ha nytta av kariprazin, förutsatt att ett andra medel (t.ex. lorazepam) läggs till. Panelen ansåg att kariprazin inte är ett förstahandsval för patienter med svår agitation (Fig. 6).

Kombinationer av antipsykotika används vanligen vid refraktär schizofreni när ett enskilt medel inte lindrar symtomen på ett adekvat sätt, men det finns begränsad evidens för fördelarna med denna strategi. Kariprazin förbättrar den sociala funktionen och kan som sådant ha en plats som tilläggsbehandling (i låga doser) hos behandlingsresistenta patienter, inklusive de som står på klozapin eller på långtidsverkande antipsykotika (LAI). Såvitt vi vet har inga randomiserade kontrollerade studier som testar kombinationen av kariprazin och klozapin eller kariprazin och LAI genomförts hittills. Resultaten från metaanalyser av antipsykotiska kombinationer visar faktiskt att uppgifterna är otillräckliga och att fler studier behövs. I en nyligen publicerad artikel av Guinart och Correl utvärderades dock de befintliga bevisen och man drog slutsatsen att ”bevisen för överlägsen effekt jämfört med antipsykotisk monoterapi är knapphändiga (möjligen med undantag för minskningar av negativa symtom när man kombinerar en partiell D2-agonist och en D2-antagonist)” . Därför är kombinationen klozapin-kariprazin eller LAI-kariprazin intressant, särskilt för patienter med behandlingsresistent schizofreni som inte svarar på mer stödjande behandlingar.