Translationell utveckling av difluormetylornitin (DFMO) för behandling av neuroblastom

Neuroblastom är en barndomstumör där MYC- onkogener ofta aktiveras för att driva tumörprogression. Överlevnaden för barn med högriskneuroblastom är fortfarande dålig trots behandling som omfattar högdos kemoterapi, stamcellsstöd, kirurgi, strålbehandling och immunterapi. Effektivare och mindre giftiga behandlingar eftersträvas, och ett tillvägagångssätt som är under klinisk utveckling innebär att difluormetylornitin (DFMO; Eflornithine), ett läkemedel mot protozoer, används på nytt för behandling av neuroblastom. DFMO är en irreversibel hämmare av ornitindekarboxylas (Odc), en MYC-målgen, en onkogen och det hastighetsbegränsande enzymet i polyaminsyntesen. DFMO är godkänt för behandling av Trypanosoma brucei gambiense encefalit (”afrikansk sömnsjuka”) eftersom polyaminer är nödvändiga för spridningen av dessa protozoer. Polyaminer är dock också kritiska för däggdjurscellernas proliferation och upptäckten att MYC samordnat reglerar alla aspekter av polyaminmetabolismen tyder på att polyaminer kan behövas för att stödja MYC:s cancerfrämjande åtgärder. Förebyggande blockering av polyaminsyntesen är tillräcklig för att blockera tumörinitiering i en annars helt penetrerande transgen musmodell av neuroblastom som drivs av MYCN, vilket understryker nödvändigheten av polyaminer i denna process. Dessutom utövar regimer med polyamindepletion kraftig antitumöraktivitet även i prekliniska modeller av etablerat neuroblastom, i kombination med många kemoterapeutiska medel och även i tumörer med ogynnsamma genetiska egenskaper som MYCN-, ALK- eller TP53-mutationer. Detta har lett till att DFMO har testats i kliniska prövningar för barn med neuroblastom. I de nuvarande försöksutformningarna testas enbart DFMO i lägre doser (2 000 mg/m(2)/dag) med start efter avslutad standardbehandling, eller högre doser i kombination med kemoterapi (upp till 9 000 mg/m(2)/dag) för patienter med recidiverande sjukdom som har progredierat. I denna översikt kommer vi att diskutera viktiga överväganden för den framtida utformningen av DFMO-baserade kliniska prövningar för neuroblastom, med fokus på behovet av att bättre definiera de huvudsakliga mekanismerna för antitumöraktivitet för regimer med polyamindepletion. Vi kommer att diskutera tänkbara DFMO-aktiviteter som är både cancercellsintressanta (riktade mot den huvudsakliga onkogena drivkraften MYC) och cancercellsextrinsika (förändrar tumörens mikromiljö för att stödja anti-tumörimmunitet). Det är viktigt att förstå DFMO-aktivitetens mekanismer för att avgöra hur den bäst kan utnyttjas i kommande kliniska prövningar. Detta mekanistiska tillvägagångssätt ger också en plattform genom vilken iterativ preklinisk testning med hjälp av translationella tumörmodeller kan komplettera våra kliniska tillvägagångssätt.