Torr hud och atopiskt eksem: Filaggrin-historien… vad betyder den för dig?

Denna publikation från professor Irwin McLeans grupp visar att avsaknad av proteinet filaggrin i huden orsakade ett ärftligt torrt hudtillstånd, känt som ichtyosis vulgaris, som är starkt kopplat till utvecklingen av atopiskt eksem. Fler studier har bekräftat detta fynd och minst 20 funktionsförlustmutationer (förändringar i en gen som gör att den inte fungerar som den ska) som orsakar filaggrinbrist har upptäckts i många olika rasgrupper. Filaggrinbrist har också kopplats till allvarligare atopiskt eksem och till att det kvarstår i vuxen ålder. I den här artikeln försöker man förklara betydelsen av filaggrinbrist och försämrad hudbarriärfunktion för utvecklingen av atopiskt eksem.

Varför utvecklar människor atopiskt eksem? Det verkar som om atopiskt eksem beror på att man ärver vissa predisponerande gener, som man tror att det finns många av, och vi har ännu inte helt förstått vilka som är viktigast för att orsaka eksem. Vi är också osäkra på den mekanism genom vilken vissa genetiska varianter kan orsaka eksem, men det verkar som om mutationer som leder till att filaggrin förlorar sin funktion och att hudens barriärfunktion bryts ner är extremt viktiga faktorer för utvecklingen av atopiskt eksem. Det är möjligt att de flesta av oss bär på minst en gen som ger upphov till atopiskt eksem, men om man har otur och ärver flera olika predisponerande gener är det mycket mer sannolikt att man utvecklar atopiskt eksem – särskilt om man utsätts för vissa miljöfaktorer. En ”västerländsk livsstil”, särskilt i industriområden, verkar vara särskilt viktig, och i den aktuella forskningen undersöks bl.a. vilken roll hårt vatten spelar. Det verkar alltså som om utvecklingen av atopiskt eksem orsakas av en kombination av nedärvda genetiska faktorer och dåligt förstådda miljöfaktorer.

Dålig barriärfunktion och allergins roll Alla som har erfarenhet av eksem vet att det ofta börjar som torra, fjällande fläckar och att majoriteten av de drabbade har en allmänt torr hud i större eller mindre grad. Torrheten är ett tecken på att hudens barriärfunktion inte fungerar som den ska. Vi inser nu att detta är oerhört viktigt, för när hudbarriären väl har brutits kan irriterande ämnen som tvål och rengöringsmedel torka ut huden och försämra den redan försvagade barriären och förvärra eksemet. Det innebär också att allergener, t.ex. från livsmedel och inhalationsallergener, kan tränga in i hudens övre skikt. Allergenerna tas sedan upp av celler från vårt immunförsvar som för dem vidare till cirkulationen och orsakar sensibilisering – utveckling av antikroppar mot ett allergen. Detta leder inte nödvändigtvis till några kliniska symtom, men i vissa fall kan det leda till allergiska reaktioner när personen nästa gång kommer i kontakt med allergenet, t.ex. kattdander. Det är därför oerhört viktigt att försöka reparera hudens barriärfunktion med hjälp av mjukgörande medel och att undvika användning av irriterande ämnen.

Vad är filaggrin och vad gör det? Filaggrin bildas genom nedbrytning av profilaggrin, ett protein som finns i de granuler som finns i det granulära lagret i den övre epidermis (hudens yttre lager). Filaggrin är viktigt för att hudcellerna ska kunna mogna ordentligt till de hårda, platta korneocyter som bildar det yttersta skyddande skiktet i vår hud, det så kallade kornade cellhöljet (CCE).

Det gör detta genom att binda samman de styva keratinfilamenten som bildar ett strukturellt skelett i cellerna. Keratin är ett särskilt segt protein som gör vårt hår och våra naglar, men mikroskopiska filament av det hjälper också hudcellerna att hålla sin form.

Som ett resultat av filaggrinbindningen kollapsar cellerna och blir tillplattade (ungefär som att stänga av ett paraply så att alla ekrar är i linje). Filaggrin bidrar också till att bilda en del av hudens naturliga fuktgivande substans och kan vara viktigt för vår immunförsvarsmekanism i huden.

Betydelsen av hudens barriärfunktion CCE förnyas ständigt av nya celler som bildas av det nedersta (basala) lagret i epidermis och som successivt arbetar sig upp till ytan under en 28-dagarsperiod. Cellerna är tätt bundna till varandra tills de når hudens yta för att bli korneocyter, där de gradvis avskiljs (exfoliering). Kring corneocyterna finns ett lager av lipider (fetter) som hjälper till att hålla CCE vattentät och smidig. Detta håller livsnödvändigt vatten i epidermalcellerna och håller irriterande ämnen och allergener borta. Utan filaggrin bildas inte CCE ordentligt, korneocyterna torkar ut och lipidskiktet förloras lätt så att huden blir torr och sprucken. Tänk på cellerna som tegelstenar i en skyddande vägg och lipidskiktet som murbruk som håller ihop dem och håller det vattentätt.

Hur uppstår filaggrinbrist och vad betyder det för dig? Våra kroppar skapas genom arbetet av tusentals olika genpar som vi ärver som ett från var och en av våra föräldrar. Ungefär en av tio i den brittiska befolkningen har minskade mängder filaggrin i huden eftersom de har ärvt en felaktig kopia av genen för tillverkning av filaggrin. Dessa genfel är kända som filaggrin-mutationer med förlust av funktion. Professor McLeans grupp upptäckte först två av de vanligaste mutationerna och många fler hittas nu inom alla större etniska grupper. Om en förälder har en gen för förlust av funktion för filaggrin innebär det att mängden filaggrin som produceras i huden minskar med cirka 50 procent. Detta orsakar en varierande klinisk bild. Vissa personer har normal eller lätt torr hud, medan andra kan ha en mycket torr hud, så kallad ichtyosis vulgaris, och löper stor risk att utveckla atopiskt eksem. Ett fåtal olyckliga personer har inget filaggrin eftersom de har ärvt en filaggrinförlustfunktionsgen från båda föräldrarna. De har alltid utpräglad ichthyosis vulgaris med kraftigt torr hud och har ofta sprucken hud på händer och fötter. Deras risk att utveckla atopiskt eksem är extremt hög och är ofta svår och kvarstår ofta i vuxen ålder. Det finns också en risk att utveckla astma som ofta är allvarlig.

Allergi och filaggrinbrist Det finns en växande mängd bevis som tyder på att filaggrinbrist kan vara förknippad med utveckling av matallergi och kattallergi hos vissa individer, även om det verkar som om att exponering för hundar tidigt i livet kan vara skyddande mot utveckling av eksem – men detta är inte helt underbyggt ännu. Det krävs mycket mer arbete innan vi fullt ut förstår konsekvenserna av filaggrinbrist och utvecklingen av allergiska reaktioner. Generellt sett förekommer allergiska reaktioner mot livsmedel som utlösande faktor för eksem hos spädbarn, och allergiska reaktioner mot inhalationsallergener (husdammkvalster, djurpigment, pollen, mögel) är vanligare hos äldre barn och vuxna.Vi vet från andra arbeten att födoämnesallergi som utlösande faktor för atopiskt eksem är ovanligt, men förekommer.

Är det andra orsaker till försämrad barriärfunktion? Ja, utan tvekan, och många kan vänta på att upptäckas. Det finns till exempel mindre vanliga genetiska mutationer än filaggrin som också kan orsaka defekt bildning av CCE. Yttre miljöfaktorer som friktion eller slipande produkter kan skada hudens integritet. Användning av rengöringsmedel, schampo och tvål tros också bidra till detta. Tvålar tenderar att vara alkaliska, vilket påskyndar exfolieringen av corneocyterna och ”löser upp” lipidskiktet. Därför tillverkar många företag produkter med ph7,0 eller neutrala produkter. Det är dock bättre att använda mjukgörande medel för tvättning än tvål om man har torr hud eller eksem av något slag. Mjukgörare hjälper till att reparera skadorna på CCE genom att öka cellens vatteninnehåll och skydda lipidskiktet.

Har alla med atopiskt eksem filaggrinbrist? För närvarande verkar det som om drygt hälften (56 %) av dem med måttligt till allvarligt eksem har filaggrinbrist, även om denna siffra ökar i takt med att nya mutationer upptäcks. Endast 15 % av dem som har lätt till måttligt eksem kan dock förklaras av filaggrinbrist. En del av den senaste forskningen tyder på att det i studier kan vara användbart att dela upp eksempatienter i de populationer som har filaggrinbrist (filaggrinassocierat eksem) och de som inte har det.

Hur kan jag se om jag har filaggrinbrist? För närvarande finns det inga rutinmässiga laboratorietester för filaggrinbrist och det används främst som ett forskningsverktyg, även om det är troligt att de kommer att bli tillgängliga med tiden. Det finns dock vissa kliniska ledtrådar för att veta om man har filaggrinbrist eller inte. Den bästa indikationen är en mycket torr hud med ganska ”gamla” handflator som ses som ökade linjära veck (palmar hyperlinearitet) över tumbasen, eller sulor, och ibland med sprickor (sprickor). Det finns också ett samband med keratosis pilaris som ses som små, hårda nålstora hudfärgade knölar – särskilt på de yttre överarmarna, men ibland även på kinder och ben.

Kan filaggrinbrist botas? Tyvärr kan man inte ”bota” filaggrinbrist eller ta filaggrintillskott. Men det pågår en del arbete för att leta efter sätt att införa filaggrin i huden igen, även om det kommer att dröja ett tag innan vi ser något som är tillgängligt att använda. Följande åtgärder för att skydda huden kan dock bidra till att hålla hudbarriären intakt. – Undvik tvål, tvättmedel, schampo och slipande rengöringsmedel. – Använd regelbundet mjukgörande medel – både direkt på huden och vid tvätt och bad – även när eksemet är klart (NICE Clinical Guideline 57). – Använd skyddshandskar vid tvätt och smutsigt arbete.

Vilken roll spelar filaggrinbrist vid kontaktallergiskt eksem? Det verkar rimligt att anta att nedbrytningen av hudens barriärfunktion hos personer med filaggrinbrist kan predisponera dem för en ökad risk att utveckla kontaktallergiska reaktioner mot allergena ämnen som läkemedel, konserveringsmedel i kosmetika, gummi, parfymer och nickel. En färsk rapport har föreslagit att en additiv effekt från irriterande ämnen och nickel kan förvärra handeksem hos personer med loss-of-function-mutationer i filaggringenen, men filaggrinbristens roll vid kontakteksem är ännu inte klarlagd.

Sammanfattning Filaggrinbrist tycks vara vanligt förekommande, även om en studie i samhället tyder på att inte alla som bär på bara en filaggrin-null-gen kommer att drabbas kliniskt av torr hud. Sådana individer har dock en ökad risk för att utveckla atopiskt eksem och de med svår ichtyosis vulgaris (som inte har något filaggrin alls) kommer att ha en mycket torr hud och har stor sannolikhet att utveckla eksem som ofta är allvarligt och kvarstår in i vuxenlivet. Det verkar också som om filaggrinassocierat atopiskt eksem har större sannolikhet att leda till sensibilisering för födoämnes- och inhalationsallergener, och hos vissa individer leder det också till kliniska reaktioner. Filaggrin-associerat atopiskt eksem är också förknippat med en hög risk för att utveckla astma som ofta är allvarlig. Även om ”filaggrinhistorien” har bidragit mycket till vår förståelse av genetiken och utvecklingen av atopiskt eksem återstår mycket mer arbete med noggranna epidemiologiska och genetiska studier innan vi till fullo förstår filaggrins roll i atopiskt eksem.

Av Dr Sue Lewis-Jones, konsulterande dermatolog vid Ninewells Hospital, Dundee

Referenser Eczema genetics: current state of knowledge and future goals. Brown SJ & McLean WH. J Invest Dermatol. 2009 Mar;129(3):543-52 NICE Clinical Guideline 57. Behandling av eksem hos barn. Finns gratis på www.nice.org.uk Dr Sue Lewis-Jones har ett särskilt intresse för pediatrisk dermatologi och atopiskt eksem och var ordförande för NICE:s riktlinjer för behandling av barneksem.

Det är inte Eczema Association of Australasia Inc:s policy att rekommendera eller stödja någon produkt eller behandling.
Det är en del av föreningens roll att tillhandahålla information om ett brett spektrum av produkter och behandlingar för att hålla dem som är involverade i eksem så välinformerade som möjligt om alla alternativ som finns. För medicinsk rådgivning, kontakta din hälsovårdspersonal.