Teflaro

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Ceftarolin är ett antibakteriellt läkemedel av typen cefalosporin.

Farmakodynamik

Som med andra antimikrobiella beta-laktammedel har tiden då den obundna plasmakoncentrationen av ceftarolin överskrider den minsta hämmande koncentrationen (MIC) hos den infekterande organismen visat sig korrelera bäst med effekten i en neutropen murin lårinfektionsmodell med S. aureus och S. pneumoniae.

Exponeringsresponsanalys av fas 2/3 ABSSSI-studier stöder den rekommenderade doseringsschemat med Teflaro 600 mg var 12:e timme genom intravenös infusion under 1 timme. För fas 3 CABP-studier kunde ett exponerings-responssamband inte identifieras på grund av det begränsade intervallet av ceftarolinexponeringar hos majoriteten av patienterna.

Cardiac Electrophysiology

I en randomiserad, positiv- och placebokontrollerad crossover genomgående QTc-studie fick 54 friska försökspersoner var och en en en engångsdos av Teflaro 1500 mg, placebo och en positiv kontroll genom intravenös infusion under 1 timme. Vid dosen 1500 mg Teflaro upptäcktes ingen signifikant effekt på QTc-intervallet vid högsta plasmakoncentration eller vid någon annan tidpunkt.

Farmakokinetik

De genomsnittliga farmakokinetiska parametrarna för ceftarolin hos friska vuxna (n=6) med normal njurfunktion efter enstaka och multipla 1 timmes IV-infusioner av 600 mg ceftarolin fosamil administrerat var 12:e timme sammanfattas i tabell 8. De farmakokinetiska parametrarna var likartade för administrering av en och flera doser.

Tabell 8: Farmakokinetiska medelparametrar (standardavvikelse) för ceftarolinI Vin friska vuxna

Parameter	Enstaka 600 mg-dos administrerad som en 1-Infusion i 1 timme (n=6)	Flera 600 mg-doser administrerade var 12:e timme som infusioner i 1 timme i 14 dagar (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Rapporteras som median (intervall) b AUC0-∞, för administrering av en enda dos; AUC0-tau, för administrering av flera doser; Cmax, högsta observerade koncentration; T max, tidpunkt för Cmax; AUC0-∞, area under koncentrationstidskurvan från tid 0 till oändlighet; AUC0-tau, area under koncentrationstidskurvan över doseringsintervallet (0-12 timmar); T ½, terminal elimineringshalveringstid; CL, plasmaclearance

Cmax och AUC för ceftarolin ökar ungefär proportionellt mot dosen inom engångsdosintervallet från 50 till 1000 mg. Ingen märkbar ackumulering av ceftarolin observeras efter flera IV-infusioner av 600 mg administrerade var 12:e timme i upp till 14 dagar hos friska vuxna med normal njurfunktion.

Den systemiska exponeringen (AUC), T½ och clearance av ceftarolin var likartad efter administrering av 600 mg ceftarolin fosamil i en volym på 50 ml till friska försökspersoner var 8:e timme i 5 dagar som en 5-minuters eller 60-minuters infusion, och Tmax av ceftarolin inträffade cirka 5 minuter efter att ceftarolin fosamilsinfusionen avslutats för båda infusionstiderna. Medelvärdet (SD) för Cmax av ceftarolin var 32,5 (4,82) mcg/ml för infusionstiden på 5 minuter (n=11) och 17,4 (3,87) mcg/ml för infusionstiden på 60 minuter (n=12).

Distribution

Den genomsnittliga bindningen av ceftarolin till humana plasmaproteiner är cirka 20 % och minskar något med ökande koncentrationer över 1-50 mcg/mL (14,5-28,0 %). Medianen (intervallet) för steady-state distributionsvolymen av ceftarolin hos friska vuxna män (n=6) efter en enda 600 mg IV-dos av radioaktivt märkt ceftarolin fosamil på 600 mg var 20,3 L (18.3-21,6 L), liknande den extracellulära vätskevolymen.

Eliminering

Metabolism

Ceftarolin fosamil är den vattenlösliga prodrug av den bioaktiva ceftarolin. Ceftarolin fosamil omvandlas till bioaktiv ceftarolin i plasma av ett fosfatasenzym och koncentrationer av prodrug är mätbara i plasma främst under intravenös infusion. Hydrolys av beta-laktamringen av ceftarolin sker för att bilda den mikrobiologiskt inaktiva metaboliten ceftarolin M-1 med öppen ring. Det genomsnittliga (SD) förhållandet mellan plasma ceftarolin M-1 och ceftarolin AUC0-∞ efter en enda 600 mg IV-infusion av ceftarolin fosamil hos friska vuxna (n=6) med normal njurfunktion är 28 % (3,1 %).

När ceftarolin inkuberades med poolade humana levermikrosomer var det metaboliskt stabilt (< 12 % metabolisk omsättning), vilket tyder på att ceftarolin inte är ett substrat för hepatiska CYP450-enzymer.

Utsöndring

Ceftarolin och dess metaboliter elimineras främst via njurarna. Efter administrering av en enda 600 mg IV-dos av radiomärkt ceftarolin fosamil till friska manliga vuxna (n=6) återfanns cirka 88 % av radioaktiviteten i urinen och 6 % i feces inom 48 timmar. Av den radioaktivitet som återfanns i urinen utsöndrades cirka 64 % som ceftarolin och cirka 2 % som ceftarolin M-1. Det genomsnittliga (SD) renala clearancevärdet för ceftarolin var 5,56 (0,20) L/h, vilket tyder på att ceftarolin huvudsakligen elimineras genom glomerulär filtration.

Specifika populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en enda 600 mg IV-dos av Teflaro, var det geometriska medelvärdet av AUC0-∞ av ceftarolin hos försökspersoner med lindrig (CrCl > 50 till ≤ 80 mL/min, n=6) eller måttligt (CrCl > 30 till ≤ 50 mL/min, n=6) nedsatt njurfunktion var 19 % respektive 52 % högre jämfört med friska försökspersoner med normal njurfunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6). Efter administrering av en enda 400 mg IV-dos Teflaro var det geometriska medelvärdet av AUC0-∞ av ceftarolin hos försökspersoner med gravt (CrCl ≥ 15 till ≤30 mL/min, n=6) nedsatt njurfunktion 115 % högre jämfört med friska försökspersoner med normal njurfunktion (CrCl > 80 mL/min, n=6). Dosjustering rekommenderas hos patienter med måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion .

En engångsdos på 400 mg Teflaro administrerades till försökspersoner med ESRD (n=6) antingen 4 timmar före eller 1 timme efter hemodialys (HD). Det geometriska medelvärdet av ceftarolin AUC0-∞ efter infusionen efter HD var 167 % högre jämfört med friska försökspersoner med normal njurfunktion (CrCl > 80 ml/min, n=6). Den genomsnittliga återvinningen av ceftarolin i dialysatet efter en 4 timmars HD-session var 76,5 mg eller 21,6 % av den administrerade dosen. Dosjustering rekommenderas hos patienter med ESRD (definierat som CrCL < 15 mL/min), inklusive patienter på HD .

Patienter med nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för ceftarolin hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte fastställts. Eftersom ceftarolin inte tycks genomgå någon betydande hepatisk metabolism förväntas den systemiska clearance av ceftarolin inte påverkas nämnvärt av nedsatt leverfunktion.

Geriatriska patienter

Efter administrering av en enda 600 mg IV-dos Teflaro till friska äldre försökspersoner (≥ 65 år, n=16) var det geometriska medelvärdet av AUC0-∞ av ceftarolin ~33 % högre jämfört med friska unga vuxna försökspersoner (18-45 år, n=16). Skillnaden i AUC0-∞ berodde huvudsakligen på åldersrelaterade förändringar i njurfunktionen. Dosjustering av Teflaro hos äldre patienter bör baseras på njurfunktionen .

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken för ceftarolin utvärderades hos tonåriga patienter (12 till 17 år, n=7) med normal njurfunktion efter administrering av en enstaka 8 mg/kg IV-dos Teflaro (eller 600 mg för försökspersoner som väger > 75 kg). Medelplasmaclearance och distributionsvolym i terminalfasen för ceftarolin hos tonåriga försökspersoner var likartad med friska vuxna (n=6) med normal njurfunktion i en separat studie efter administrering av en enda 600 mg IV-dos. Emellertid var det genomsnittliga Cmax och AUC0-∞ för ceftarolin hos tonåringar som fick en engångsdos på 8 mg/kg 10 % och 23 % lägre än hos friska vuxna försökspersoner som fick en engångsdos på 600 mg IV. De populationsfarmakokinetiska analyserna visade att farmakokinetiken för ceftarolin hos pediatriska patienter från 2 månader till < 18 års ålder liknade farmakokinetiken hos vuxna patienter efter att hänsyn tagits till vikt- och mognadsförändringar. Inga kliniskt signifikanta skillnader i ceftarolins AUC förutspåddes hos patienter från 12 dagar till 2 månader postnatal ålder och med ≥34 veckors gestationsålder jämfört med vuxna och pediatriska patienter från 2 månader och äldre när de fick den godkända rekommenderade dosen för varje patientpopulation. .

Gren

Efter administrering av en enda 600 mg IV-dos Teflaro till friska äldre män (n=10) och kvinnor (n=6) och friska unga vuxna män (n=6) och kvinnor (n=10), medel Cmax och AUC0-∞ för ceftarolin var likartade mellan män och kvinnor, även om det fanns en tendens till högre Cmax (17 %) och AUC0-∞ (615 %) hos kvinnliga försökspersoner. Populationsfarmakokinetisk analys identifierade inga signifikanta skillnader i ceftarolins AUC0-tau baserat på kön hos fas 2/3-patienter med ABSSSI eller CABP. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på kön.

Race

Populationsfarmakokinetisk analys utfördes för att utvärdera rasens inverkan på ceftarolins farmakokinetik med hjälp av data från fas 2/3-studier med ABSSSI och CABP för vuxna. Inga signifikanta skillnader i ceftarolins AUC0-tau observerades mellan vita (n=35), latinamerikanska (n=34) och svarta (n=17) rasgrupper för ABSSSI-patienter. Patienter som deltog i CABP-studier kategoriserades huvudsakligen som vita (n=115); det fanns alltså för få patienter av andra raser för att dra några slutsatser. Ingen dosjustering rekommenderas baserat på ras.

Studier av läkemedelsinteraktioner

Ingen kliniska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med Teflaro. Det finns minimal potential för läkemedels-läkemedelsinteraktioner mellan Teflaro och CYP450-substrat, -hämmare eller -inducerare; läkemedel som är kända för att genomgå aktiv njursekretion; och läkemedel som kan förändra det renala blodflödet.

In vitro-studier i humana levermikrosomer visar att ceftarolin inte hämmar de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4. In vitro-studier i humana hepatocyter visar också att ceftarolin och dess inaktiva metabolit med öppen ring inte är inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4/5. Teflaro förväntas därför inte hämma eller inducera clearance av läkemedel som metaboliseras av dessa metaboliska vägar på ett kliniskt relevant sätt.

Populationsfarmakokinetisk analys identifierade inga kliniskt relevanta skillnader i ceftarolinexponering (Cmax och AUC0-tau) i fas 2/3-patienter med ABSSSI eller CABP som tog samtidiga läkemedel som är kända hämmare, inducerare eller substrat av cytokrom P450-systemet; anjoniska eller katjoniska läkemedel som är kända för att genomgå en aktiv njurutsöndring; och vasodilaterande eller vasokonstriktorerande läkemedel som kan förändra det renala blodflödet.

Mikrobiologi

Aktionsmekanism

Ceftarolin är ett antibakteriellt cefalosporinläkemedel med in vitro aktivitet mot grampositiva och -negativa bakterier. Den bakteriedödande verkan av ceftarolin förmedlas genom bindning till essentiella penicillinbindande proteiner (PBP). Ceftarolin är bakteriedödande mot S. aureus på grund av sin affinitet för PBP2a och mot Streptococcus pneumoniae på grund av sin affinitet för PBP2x.

Resistens

Ceftarolin är inte aktivt mot gramnegativa bakterier som producerar beta-laktamaser med utökat spektrum (ESBL) från TEM-, SHV- eller CTX-M-familjerna, serinkarbapenemaser (t.ex. KPC), metallobeta-laktamaser av klass B eller klass C (AmpC-kefalosporinaser). Även om korsresistens kan förekomma kan vissa isolat som är resistenta mot andra cefalosporiner vara mottagliga för ceftarolin.

Interaktion med andra antimikrobiella medel

In vitro-studier har inte påvisat någon antagonism mellan ceftarolin och andra vanligt förekommande antibakteriella medel (t.ex, vankomycin, linezolid, daptomycin, levofloxacin, azitromycin, amikacin, aztreonam, tigecyklin och meropenem).

Antimikrobiell aktivitet

Ceftarolin har visat sig vara verksamt mot de flesta av följande bakterier, både in vitro och i kliniska infektioner .

Hudinfektioner

Gram-positiva bakterier

Staphylococcus aureus (inklusive meticillinkänslig och -resistenta isolat)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Gram-negativa bakterier

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaGemenskap-Förvärvad bakteriell lunginflammation (CABP)

Gram-positiva bakterier

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (endast meticillinkänsliga isolat)

Gram-negativa bakterier

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Följande in vitro-data finns tillgängliga, men deras kliniska betydelse är okänd. Minst 90 procent av följande bakterier uppvisar en in vitro minsta hämmande koncentration (MIC) som är mindre än eller lika med den mottagliga brytpunkten för ceftarolin mot isolat av liknande släkte eller organismgrupp. Effekten av ceftarolin vid behandling av kliniska infektioner orsakade av dessa bakterier har dock inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska prövningar.

Grampositiva bakterier

Streptococcus dysgalactiae

Gram-negativa bakterier

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Metoder för känslighetstest

För specifik information om tolkningskriterier för känslighetstest och tillhörande testmetoder och kvalitetskontrollstandarder som godkänts av FDA för detta läkemedel, se: https://www.fda.gov/STIC

Kliniska studier

Akut bakteriell hud- och hudstrukturinfektion (ABSSSI)

Vuxna patienter

Totalt 1396 vuxna med kliniskt dokumenterad komplicerad hud- och hudstrukturinfektion deltog i två identiska randomiserade studier, multicenter, multinationella, dubbelblinda, icke-inferioritetsstudier (studie 1 och 2) som jämförde Teflaro (600 mg administrerat intravenöst under 1 timme var 12:e timme) med vankomycin plus aztreonam (1 g vankomycin administrerat intravenöst under 1 timme följt av 1 g aztreonam administrerat intravenöst under 1 timme var 12:e timme). Behandlingens längd var 5 till 14 dagar. En övergång till oral behandling var inte tillåten. Den modifierade intent-to-Treat-populationen (MITT) omfattade alla patienter som fick någon mängd av studieläkemedlet enligt deras randomiserade behandlingsgrupp. Den kliniskt utvärderingsbara (CE) populationen inkluderade patienter i MITT-populationen som uppvisade tillräcklig följsamhet till protokollet.

För att utvärdera behandlingseffekten av ceftarolin genomfördes en analys av 797 patienter med ABSSSI (t.ex. djup/extensiv cellulit eller en sårinfektion ) för vilka behandlingseffekten av antibakteriella medel kan stödjas av historisk evidens. Denna analys utvärderade svarsfrekvensen baserat på att man uppnådde både upphörande av lesionsspridning och frånvaro av feber på studiedag 3 i följande undergrupp av patienter:

Patienter med lesionstorlek ≥ 75 cm² och som hade en av följande infektionstyper:

• Större abscess med ≥ 5 cm omgivande erytem
• Sårinfektion
• Djup/extensiv cellulit

Resultaten av denna analys visas i tabell 9.

Tabell 9: Kliniska respondenter vid studiedag 3 från två ABSSSI-studier i fas 3 för vuxna

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )	Behandlingsskillnad (2-sidigt 95 % CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64,6)	9,4 (0,4, 18,2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74,0)	128/188 (68,1)	5,9 (-3,1, 14.9)

De protokollspecificerade analyserna omfattade kliniska botningsfrekvenser vid Test of Cure (TOC) (besök 8 till 15 dagar efter avslutad behandling) i de samprimära CE- och MITT-populationerna (tabell 10) och kliniska botningsfrekvenser vid TOC per patogen i populationen med mikrobiologiskt utvärderingsbar (ME) (tabell 11). Det finns dock inte tillräckliga historiska data för att fastställa storleken på läkemedelseffekten för antibakteriella läkemedel jämfört med placebo vid en TOC-tidpunkt. Därför kan jämförelser av Teflaro med vankomycin plus aztreonam baserade på kliniska svarsfrekvenser vid TOC inte användas för att fastställa icke underlägsenhet.

Tabell 10: Kliniska botar vid TOC från två fas 3-studier av ABSSSI hos vuxna

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )	Behandlingsdifferens (2-sidled 95% CI)
Steg 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Prov 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Tabell 11: Kliniska botningsfrekvenser vid TOC efter patogen från två integrerade fas 3 ABSSSI-studier för vuxna

	Teflaro n/N (%)	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )
Gram-positiva:
MSSA (meticillinkänslig)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (meticillinresistent)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gramnegativ:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

Av de 693 patienterna i MITT-populationen i Teflaro-armen i de två ABSSSI-studierna hade 20 patienter S. aureus-bakteriemi i utgångsläget (nio MRSA och elva MSSA). Tretton av dessa tjugo patienter (65 %) var kliniska respondenter för ABSSSI vid studiedag 3 och 18/20 (90 %) betraktades som klinisk framgång för ABSSSI vid TOC.

Pediatriska patienter

Den pediatriska studien av ABSSSI var en randomiserad, parallellgruppsbaserad, aktivt kontrollerad studie hos pediatriska patienter i åldrarna 2 månader till < 18 år.

Totalt 163 barn från 2 månader till < 18 år med kliniskt dokumenterad ABSSSI rekryterades till en randomiserad, multicenter, multinationell, parallellgrupps, aktiv kontrollerad studie som jämförde Teflaro med vankomycin eller cefazolin (båda med valfritt aztreonam). Behandlingens längd var 5 till 14 dagar. En övergång till oral behandling med antingen cephalexin, klindamycin eller linezolid efter studiedag 3 var tillåten. Den modifierade intent-to-Treat-populationen (MITT) omfattade alla patienter som fick någon mängd studieläkemedel enligt deras randomiserade behandlingsgrupp.

Det primära målet var att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten hos Teflaro. Studien var inte utrustad för jämförande inferentiell effektanalys och ingen effektmåttpunkt identifierades som primär.

För att utvärdera behandlingseffekten av Teflaro genomfördes en analys hos 159 patienter med ABSSSI i MITT-populationen. Denna analys utvärderade svarsfrekvenser baserat på att man uppnådde både upphörd lesionspridning och frånvaro av feber på studiedag 3.

Det kliniska svaret på studiedag 3 var 80,4 % (86/107) för ceftarolingruppen och 75,0 % (39/52) för jämförelsegruppen, med en behandlingsskillnad på 5.4 % (95 % KI – 7,8, 20,3).

Det kliniska botandet vid test of cure-besöket (8 till 15 dagar efter avslutad behandling) för den pediatriska ABSSSI-studien var 94,4 % (101/107) för teflaro och 86,5 % (45/52) för komparatorgruppen, med en behandlingsskillnad på 7,9 (95 % KI – 1,2, 20,2). Obestämda resultat förekom i en frekvens på 5,6 % (6/107) för ceftarolingruppen och 11,5 % (6/52) för jämförelsegruppen, och frekvenserna av kliniskt misslyckande var 0 % (0/107) för ceftarolingruppen och 1,9 % (1/52) för jämförelsegruppen.

Säkerheten och effekten av Teflaro utvärderades i en enda studie som omfattade 11 pediatriska patienter med en gestationsålder på ≥34 veckor och en postnatal ålder på 12 dagar till mindre än 2 månaders ålder med kända eller misstänkta infektioner. Majoriteten av patienterna (8 av 11) fick 6 mg/kg Teflaro var 8:e timme som en intravenös (IV) infusion under 60 minuter.

Samhällsförvärvad bakteriell lunginflammation (CABP)

Vuxna patienter

Totalt 1231 vuxna med diagnosen CABP deltog i två randomiserade, multicenter, multinationella, dubbelblinda, icke-underlägsenhetsstudier (studie 1 och 2) som jämförde Teflaro (600 mg intravenöst administrerat under 1 timme var 12:e timme) med ceftriaxon (1 g ceftriaxon intravenöst administrerat under 30 minuter var 24:e timme). I båda behandlingsgrupperna i CABP-studie 1 administrerades två doser oralt klaritromycin (500 mg var 12:e timme) som tilläggsbehandling med början på studiedag 1. Ingen kompletterande makrolidbehandling användes i CABP Trial 2. Patienter med känd eller misstänkt MRSA uteslöts från båda prövningarna. Patienter med nya eller progressiva lunginfiltrat(er) på lungröntgen och tecken och symtom som överensstämde med CABP med behov av sjukhusvistelse och intravenös behandling skrevs in i försöken. Behandlingens varaktighet var 5 till 7 dagar. En övergång till oral behandling var inte tillåten. Bland alla försökspersoner som fick någon mängd studieläkemedel i de två CABP-försöken var 30-dagars mortaliteten av alla orsaker 11/609 (1,8 %) för teflaro-gruppen jämfört med 12/610 (2,0 %) för ceftriaxongruppen, och skillnaden i mortalitetsfrekvens var inte statistiskt signifikant.

För att utvärdera ceftarolins behandlingseffekt genomfördes en analys av CABP-patienter för vilka behandlingseffekten av antibakteriella läkemedel kan stödjas av historisk evidens. Analysens slutpunkt krävde att försökspersonerna uppfyllde tecken- och symtomkriterierna vid dag 4 av behandlingen: en respondent måste både a) vara i stabilt tillstånd, baserat på temperatur, hjärtfrekvens, andningsfrekvens, blodtryck, syrgasmättnad och mentalt status; b) visa förbättring från baslinjen på minst ett symtom på hosta, dyspné, pleuritisk bröstsmärta eller sputumproduktion, samtidigt som det inte försämrades på något av dessa fyra symtom. I analysen användes en mikrobiologisk intention-till-behandling-population (mITT-population) som endast innehöll försökspersoner med en bekräftad bakteriell patogen vid baslinjen. Resultaten för denna analys presenteras i tabell 12.

Tabell 12: Svarsfrekvens vid studiedag 4 (72-96 timmar) från två fas 3 CABP-studier för vuxna

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Behandlingsskillnad (2-sidigt 95 % CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69,0 %)	51/83 (61,4 %)	7,6 (-6,8,21.8)

De protokollspecificerade analyserna omfattade kliniska botningsfrekvenser vid TOC (8 till 15 dagar efter avslutad behandling) i de samprimära Modified Intent-to-Treat Efficacy (MITTE)- och CE-populationerna (tabell 13) och kliniska botningsfrekvenser vid TOC per patogen i den mikrobiologiskt utvärderingsbara (ME)-populationen (tabell 14). Det finns dock inte tillräckliga historiska data för att fastställa storleken på läkemedelseffekten för antibakteriella läkemedel jämfört med placebo vid en TOC-tidpunkt. Därför kan jämförelser av Teflaro med ceftriaxon baserat på kliniska svarsfrekvenser vid TOC inte användas för att fastställa icke underlägsenhet. Ingen av studierna fastställde att Teflaro var statistiskt överlägset ceftriaxon när det gäller kliniska svarsfrekvenser. MITTE-populationen omfattade alla patienter som fick någon mängd studieläkemedel enligt sin randomiserade behandlingsgrupp och som tillhörde PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) riskklass III eller IV. CE-populationen omfattade patienter i MITTE-populationen som uppvisade tillräcklig följsamhet till protokollet.

Tabell 13: Kliniska botningsfrekvenser vid TOC från två fas 3 CABP-studier för vuxna

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Behandlingsskillnad (2-sidigt 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5.2 (-2.2, 12.8)
MITTE	231/284 (81.3%)	203/269 (75.5%)	5.9 (-1.0, 12.8)

Tabell 14: Kliniska botningsfrekvenser vid TOC per patogen från två integrerade fas 3 CABP-studier för vuxna

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )
Gram-positiv:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7 %)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (endast meticillinkänsliga isolat)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gramnegativ:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83.3%)	7/8 (87.5%)
Escherichia coli	10/12 (83.3%)	9/12 (75.0%)

Pediatriska patienter

Den pediatriska CABP-studien var en randomiserad, parallellgruppsbaserad, aktivt kontrollerad studie på pediatriska patienter i åldrarna 2 månader till < 18 år.

Totalt 161barn med diagnosen CABP deltog i en randomiserad, multicentrerad, multinationell, aktivt kontrollerad studie som jämförde Teflaro med ceftriaxon. Patienter med nya eller progressiva lunginfiltrat(er) på lungröntgen och tecken och symtom som överensstämmer med CABP inklusive akut insjuknande eller förvärrade symtom på hosta, takypné, sputumproduktion, grymtande, bröstsmärta, cyanos eller ökat andningsarbete med behov av sjukhusvistelse och intravenös behandling deltog i studien. Behandlingens varaktighet var 5 till 14 dagar. En övergång till oral behandling med amoxicillin-klavulanat var tillåten på studiedag 4.

Det primära målet var att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för Teflaro. Studien var inte utrustad för jämförande inferentiell effektanalys och ingen effektmåttpunkt identifierades som primär.

För att utvärdera behandlingseffekten av Teflaro genomfördes en analys hos 143 patienter med CABP i MITT-populationen. Denna analys utvärderade svarsfrekvensen vid studiedag 4 baserat på att man uppnådde förbättring av minst 2 av 7 symtom (hosta, dyspné, bröstsmärta, sputumproduktion, frossa, värmekänsla/feberkänsla och ansträngningsintolerans eller letargi) och hade försämring av inget av dessa symtom.

Den kliniska responsen vid studiedag 4 var 69.2 % (74/107) för Teflaro och 66,7 % (24/36) för komparatorn, med en behandlingsskillnad på 2,5 % (95 % KI på ”13,9, 20,9”).

Det kliniska svaret vid test of cure var 87,9 % (94/107) för Teflaro och 88,9 % (32/36) för komparatorn, med en behandlingsskillnad på -1,0 (95 % KI på ”11,5, 14,1”).