Studier av klinisk farmakologi vid nedsatt leverfunktion

Vad är nedsatt leverfunktion?

Levern är ett viktigt organ som är involverat i elimineringen av läkemedel via en mängd olika mekanismer och vägar (t.ex. cytokrom P450-enzymvägar, glukuronidering, gallutsöndring), och nedsatt leverfunktion/störning/sjukdom kan förändra elimineringen av läkemedel. Därför kan patienter med leversjukdom behöva modifiera sin doseringsregim för ett visst läkemedel i förhållande till patienter med normal leverfunktion. Leversjukdomens inverkan på ett läkemedels disposition, clearance och metabolism bedöms med hjälp av farmakokinetik.

I allmänhet behövs en bedömning av farmakokinetiken hos personer med nedsatt leverfunktion om ett läkemedels hepatiska metabolism och/eller utsöndring står för >20 % av elimineringen av ett moderläkemedel eller en aktiv metabolit. Dessutom behövs undersökningar av leverfunktionsnedsättning vanligtvis i en NDA-ansökan för läkemedel med ett smalt terapeutiskt intervall eller om vägarna för metabolism och utsöndring av ett läkemedel är okända.

Det finns undantag att ta hänsyn till när man fastställer den rätta strategin för att utvärdera hur PK-data om leverfunktionsnedsättning ska samlas in; till exempel bör ett läkemedel utvärderas via en fristående studie om leverfunktionsnedsättning eller inom ramen för studier i sen fas (dvs. med hjälp av en populations-PK/sparsam provtagningsmetod i en patientpopulation som berikats med olika grader av hepatisk sjukdom)? Det finns också ett antal läkemedel för vilka en fristående studie av leverfunktionsnedsättning inte är nödvändig eller krävs.

Läs mer på bloggarna:

• Hur man undviker en klinisk studie med nedsatt leverfunktion under läkemedelsutveckling
• Farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion

Vetenskapliga & PK-överväganden

Design av en fullständig PK-studie

Foods vägledning till industrin föreslår att en fullständig PK-studie kan utföras på patienter från de tre Child-Pugh-kategorier av nedsatt leverfunktion: Child-Pugh A, måttlig (Child-Pugh B) och svår (Child-Pugh C), samt matchade kontroller (i.e.,

Det kan dock vara svårt och tidskrävande att rekrytera svåra patienter från Child-Pugh klass C. Nuventra har kliniska och regulatoriska strategier för att effektivt genomföra denna typ av studier. Det övergripande målet är att fastställa om PK och/eller PD för ett läkemedel och dess aktiva metaboliter förändras hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Reducerad PK-studieutformning

I en reducerad PK-studieutformning rekryteras endast försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och jämförs med matchade friska frivilliga. Minst 8 utvärderingsbara försökspersoner vardera från gruppen med måttligt nedsatt funktionsförmåga och kontrollgruppen ska rekryteras till den reducerade PK-studien, men beräkningar av statistisk styrka kan behövas beroende på den förväntade variabiliteten i läkemedlets farmakokinetik.

De reducerade och fullständiga PK-studieutformningarna kan utföras antingen som studier med en eller flera doser beroende på läkemedlets förväntade farmakokinetiska beteende. Även dosstyrka måste beaktas i dessa studier eftersom nedsatt leverfunktion kan leda till högre exponeringar och säkerhetsproblem för studiepopulationen. Därför kan man behöva överväga ett unikt schema för PK-provtagning i plasma för de olika nivåerna av leverfunktionsnedsättning.

En erfaren farmakokinetiker kan snabbt och effektivt avgöra om det behövs några dosjusteringar i en studie om leverfunktionsnedsättning och även ge råd om frekvensen för insamling av plasmaprover för att möjliggöra en robust bedömning av farmakokinetiken.

Populations-PK-analyser

Populations-PK-analyser utförs med sparsamma provtagningar av läkemedelskoncentrationer från patienter som deltar i studier i ett sent skede. Studierna måste berikas med patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning för att möjliggöra populations-PK-analyser och modellering av förhållandet mellan Child-Pugh-poäng och PK-parametrar som AUC, Cmax, skenbart clearance (CL/F), skenbar distributionsvolym (V/F), terminal halveringstid (t1/2) med mera. Sponsorn måste se till att fånga upp enskilda komponenter i Child-Pugh-poängen (encefalopati, ascites, serumbilirubin, serumalbumin och protrombintid) för att möjliggöra en robust populations-PK.

Nuventra har betydande erfarenhet av studier av patienter med leversjukdom och leverencefalopati i kombination med betydande farmakokinetisk erfarenhet för att möjliggöra en framgångsrik studie och populations-PK-analys.

När man ska utföra leverstudier i utvecklingsprogram

Om en fullständig eller reducerad studie av leverfunktionsnedsättning ska utföras beror på ett antal faktorer, inklusive in vitro CYP P450-hämning/induktionsanalyser och potentialen för att prövningsläkemedlet ska ha förändrad PK hos patienter med leverfunktionsnedsättning. Om ett läkemedel har en låg potential för förändrad farmakokinetik vid nedsatt leverfunktion eller aldrig kommer att användas hos patienter med allvarlig leversjukdom kan det vara lämpligare att genomföra en reducerad studie med måttlig leversjukdom.

Alternativt, om studierna i det sena skedet kommer att berikas för olika grader av leverfunktionsnedsättning kan populations-PK-analyser utföras, vilket kan vara mer kostnadseffektivt i förhållande till fristående PK-studier i leverfunktionsnedsatta försökspersoner.

Det finns nästan alltid fler möjligheter att effektivisera ditt program och potentiellt förkorta din tid till marknaden. Du kan potentiellt undvika att genomföra en studie om nedsatt leverfunktion genom att använda en populationsfarmakokinetisk (PK) och modelleringsmetod.

Kontakta oss för att ta reda på om en fullständig eller reducerad studie om nedsatt leverfunktion krävs för ditt program, och om du kan undvika en studie om nedsatt leverfunktion helt och hållet med befintliga data.

Kontakta oss

Läs mer i FDA:s vägledning