Riktlinjer för användning av antiretrovirala medel vid hiv-infektion hos barn

Integrashämmare

Elvitegravir

Läkemedelsinteraktioner

(Se även riktlinjerna för antiretrovirala läkemedel för vuxna och ungdomar och kontrollen av läkemedelsinteraktioner med hiv)

• Absorption: Elvitegravirs (EVG) plasmakoncentrationer är lägre vid samtidig administrering av divalenta katjoner på grund av komplexbildningen i mag-tarmkanalen och inte på grund av förändringar i pH i magsäcken. På grund av detta ska Stribild och Genvoya administreras minst 4 timmar före eller efter administrering av antacida och kosttillskott eller multivitaminer som innehåller järn, kalcium, aluminium och/eller magnesium.1
• Metabolism: Stribild och Genvoya innehåller EVG och kobicistat (COBI). EVG metaboliseras huvudsakligen av cytokrom P450 (CYP) 3A4, sekundärt av uridindifosfatglukuronyltransferas 1A1/3 och av oxidativa metaboliseringsvägar. EVG är en måttlig inducerare av CYP2C9. COBI är en stark hämmare av CYP3A4 och en svag hämmare av CYP2D6. Dessutom hämmar COBI de adenosintrifosfatberoende transportörerna P-glykoprotein och bröstcancerresistensproteinet samt de organiska anjontransporterande polypeptiderna OATP1B1 och OATP1B3. Se avsnittet Cobicistat för en mer detaljerad sammanfattning av läkemedelsinteraktioner. Det finns potential för flera läkemedelsinteraktioner när man använder både EVG och COBI. Varken Stribild eller Genvoya ska administreras samtidigt med produkter eller regimer som innehåller ritonavir (RTV), på grund av COBI:s och RTV:s liknande effekter på CYP3A4-metabolismen.
• Renal eliminering: Läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar med aktiv tubulär sekretion kan minska clearance av tenofovir disoproxilfumarat (TDF) eller emtricitabin (FTC). Samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel ska undvikas vid användning av Stribild. COBI hämmar MATE1, vilket ökar serumkreatininnivåerna upp till 0,4 mg/dL från baslinjen hos vuxna. Betydande ökningar av serumkreatininnivåerna kan representera njurtoxicitet och bör utvärderas.

Större toxiciteter

• Vanligare: Illamående, diarré, trötthet, huvudvärk, flatulens.
• Mindre vanligt (allvarligare): Mjölksyraacidos och allvarlig hepatomegali med steatos, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått nukleosidhämmare för omvänt transkriptas, inklusive TDF och FTC. TDF orsakade bentoxicitet (osteomalaci och minskad benmineraltäthet ) hos djur när det gavs i höga doser. Minskningar av BMD har rapporterats hos både vuxna och barn som tog TDF; den kliniska betydelsen av dessa förändringar är ännu inte känd. Bevis på njurtoxicitet har observerats hos patienter som tar TDF, inklusive en högre incidens av glykosuri, proteinuri, fosfaturi och/eller kalciuri; ökningar av nivåerna av serumkreatinin och blodureakvävekväve; och minskningar av serumfosfatnivåerna. Ett flertal fallrapporter om renal tubulär dysfunktion har rapporterats hos patienter som får TDF; patienter med ökad risk för renal dysfunktion bör övervakas noga om de behandlas med Stribild. Genvoya, som innehåller tenofovir alafenamid (TAF), har en förbättrad säkerhetsprofil för ben och njurar jämfört med Stribild, som innehåller TDF. Genvoya är dock förknippat med större ökningar av lipidnivåerna än Stribild, enligt resultat från storskaliga kliniska prövningar.2

Resistens

International Antiviral Society-USA (IAS-USA) upprätthåller en lista över uppdaterade resistensmutationer och Stanford University HIV Drug Resistance Database erbjuder en diskussion om varje mutation. Det finns fenotypisk korsresistens mellan elvitegravir och raltegravir.2

Pediatrisk användning

Godkännande
Stribild (EVG/c/FTC/TDF) är godkänt av Food and Drug Administration (FDA) för användning hos barn och ungdomar i åldrarna ≥12 år och med en vikt ≥35 kg.4,5 Panelen för antiretroviral terapi och medicinsk behandling av barn som lever med hiv rekommenderar dock att användningen av Stribild begränsas till ungdomar med en sexuell mognadsgrad (SMR) på 4 eller 5 på grund av oro för minskad BMD hos prepubertala patienter.

Genvoya (EVG/c/FTC/TAF) är godkänt av FDA för användning hos barn och ungdomar som väger ≥25 kg och har vilken SMR som helst.2

Effektivitet i kliniska prövningar
EVG/c/FTC/TDF befanns inte vara sämre än en regim av efavirenz/emtricitabin/TDF (EFV/FTC/TDF)6 och inte sämre än en regim av atazanavir/ritonavir (ATV/r) plus FTC/TDF hos vuxna vid 144 veckors behandling.7 I två studier tilldelades 1 733 vuxna slumpmässigt att få antingen EVG/c/FTC/TDF eller EVG/c/FTC/TAF.8 Efter 48 veckor hade de som fick EVG/c/FTC/TAF signifikant mindre genomsnittlig ökning av serumkreatinin (0,08 vs 0,12 mg/dL; P < 0,0001), signifikant mindre proteinuri (median procentuell förändring av protein -3% vs. +20 %; P < 0,0001) och en betydligt mindre minskning av BMD vid ryggraden (genomsnittlig procentuell förändring -1,30 % vs -2,86 %; P < 0,0001) och höften (-0,66 % vs -2,95 %; P < 0,0001). Större ökningar av fastande lipidnivåer observerades med EVG/c/FTC/TAF än med EVG/c/FTC/TDF; medianökningarna av nivåerna av totalkolesterol, lipoproteinkolesterol med låg densitet, lipoproteinkolesterol med hög densitet och triglycerider var alla högre hos de patienter som fick EVG/c/FTC/TAF.

Formuleringar
EVG är en integrase strängöverföringshämmare som metaboliseras av CYP3A4. EVG måste användas i kombinationsprodukterna Stribild5 eller Genvoya,2 med fasta doser, som båda innehåller COBI (se nedan). COBI har i sig själv ingen antiretroviral (ARV) aktivitet, men är en CYP3A4-hämmare som fungerar som en farmakokinetisk (PK) förstärkare, i likhet med RTV.9

Stribild är godkänt av FDA som en komplett ARV-regim för ARV-naiva vuxna och ungdomar med hiv i åldrarna ≥12 år och som väger ≥35 kg. Den kan också användas för att ersätta den nuvarande ARV-regimen hos dem som har varit virologiskt undertryckta (hiv-RNA <50 kopior/mL) på en stabil ARV-regim i minst 6 månader utan historik av behandlingssvikt och utan kända mutationer som är förknippade med resistens mot de enskilda komponenterna i Stribild.5 Försök har visat att Stribild inte är bättre än regimer som innehåller FTC plus TDF plus ATV10,11 eller FTC plus TDF plus EFV.12,13 COBI hämmar den renala tubulära utsöndringen av kreatinin, och serumkreatinin kommer ofta att öka strax efter att behandlingen med Stribild har inletts. Därför kommer kreatininbaserade beräkningar av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) att förändras, även om den faktiska GFR kanske bara förändras minimalt.14 Personer som upplever en bekräftad ökning av serumkreatininnivåerna >0,4 mg/dL från baslinjen bör övervakas noga med avseende på njurtoxicitet; kliniker bör övervaka kreatininnivåerna med avseende på ytterligare ökningar och utföra en urinanalys för att leta efter tecken på proteinuri eller glykosuri.5 Noggrann periodisk utvärdering av njurfunktionen är motiverad, eftersom Stribild innehåller TDF, som har associerats med njurtoxicitet. Denna nefrotoxicitet kan vara mer uttalad hos patienter med befintlig njursjukdom.5

Genvoya är godkänt av FDA som en komplett ARV-regim för ARV-naiva barn med hiv som väger ≥25 kg. Den kan också användas för att ersätta den nuvarande ARV-regimen hos dem som har varit virologiskt undertryckta (hiv-RNA <50 kopior/mL) på en stabil ARV-regim i minst 6 månader utan historik av behandlingssvikt och utan kända mutationer som är förknippade med resistens mot de enskilda komponenterna i Genvoya.2 Eftersom Genvoya innehåller TAF i stället för TDF förväntas Genvoya ha en lägre risk för ben- och njurtoxicitet än Stribild. Två studier på vuxna har visat att färre fall av njur- och bentoxicitet förekom bland patienter som fick Genvoya än bland dem som fick Stribild. Efter 48 veckors behandling hade deltagare som behandlades med Genvoya signifikant mindre ökningar av nivåerna av serumkreatinin, mindre proteinuri och mindre minskningar av BMD vid ryggrad och höft än deltagare som behandlades med Stribild8 . Hos barn som var ≥6 år och vägde ≥25 kg som behandlades med TAF-innehållande regimer observerades inga kliniskt relevanta förändringar i BMD, nivåer av serumkreatinin och uppskattad GFR mellan baslinjen och 48 veckors behandling.15

Koadministrering av elvitegravir, kobicistat och darunavir
Kombinationen av Stribild eller Genvoya plus darunavir (DRV) kan ge en regim med låg p-pillerbörda för ART-erfarna personer. En ogynnsam läkemedelsinteraktion mellan EVG/c och DRV är dock möjlig, och de tillgängliga uppgifterna om interaktionens omfattning är motstridiga. Det finns också motstridiga uppgifter om kombinationens effektivitet hos vuxna.16-22

Den mest rigorösa studien av läkemedelsinteraktioner, som utfördes på hiv-seronegativa vuxna, fann 21 % lägre DRV-drogkoncentrationer och 52 % lägre EVG-drogkoncentrationer med DRV 800 mg plus EVG/c 150 mg/150 mg en gång dagligen jämfört med administrering av antingen darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg en gång dagligen eller EVG/c 150 mg/150 mg en gång dagligen enbart.16 De faktiska dalvärdena var 1 050 ng/mL för DRV och 243 ng/mL för EVG.

Trots resultaten av den ovannämnda studien av läkemedelsinteraktioner hos hiv-seronegativa vuxna visade den mest rigorösa utvärderingen av effektiviteten att bland 89 behandlingserfarna vuxna som fick ARV-regimer med fem tabletter, 96.6 % uppnådde virologisk suppression (hiv-RNA <50 kopior/mL) 24 veckor efter att ha förenklat sina regimer till en regim med två tabletter av Genvoya plus DRV 800 mg en gång dagligen.20 Intensiv PK-provtagning utfördes hos 15 av dessa patienter (17 %). De genomsnittliga trågvärdena för DRV och EVG var 1 250 ng/mL respektive 464 ng/mL.

Med tanke på osäkerheten kring den verkliga omfattningen av läkemedelsinteraktionen och avsaknaden av data hos barn bör denna kombination användas med försiktighet hos barn.

Användning av elvitegravir som Genvoya hos barn som väger <25 kg
Genvoya är inte godkänt för behandling av barn som väger <25 kg.2,5 En pågående studie utvärderar användningen av Genvoya hos barn i åldern <6 år och som väger <25 kg.

Användning av elvitegravir som Genvoya hos barn som väger ≥25 kg
Genvoya är godkänt av FDA för behandling av barn med någon SMR som väger ≥25 kg;2 detta godkännande baserades på 24 veckors data hos 23 barn.23 I denna studie byttes barn som hade varit virologiskt supprimerade (hiv-RNA <50 kopior/mL i minst 6 månader från sina nuvarande regimer till Genvoya. Det fanns inga studieavbrott på grund av läkemedelstoxicitet, men en oroande minskning av antalet CD4 T-lymfocyter (CD4) observerades hos dessa 23 barn under de första 24 veckorna av Genvoya-behandlingen. CD4-antalet minskade med en median på 130 celler/mm3 (med ett intervall på -472 celler/mm3 till 266 celler/mm3) från baslinjen. Efter rekrytering av ytterligare barn (för totalt 52 deltagare) var dock medianen för minskningen av CD4-antalet vid 48 veckor 25 celler/mm3.24 Mekanismen för minskningen av CD4-antalet är oklar, och denna minskning har endast observerats i denna studie. Plasmaexponeringarna av alla fyra läkemedlen var högre hos dessa barn än de plasmaexponeringar som observerats i historiska data från vuxna, men det fanns inget samband mellan plasmaexponeringarna av de fyra komponenterna i Genvoya och CD4-antalet.25

Användning av elvitegravir i form av Stribild eller Genvoya hos ungdomar i åldern 12 till 18 år och med en vikt på ≥35 kg
Studier av användningen av Stribild och Genvoya hos barn med hiv i åldern ≥12 år och med en vikt på ≥35 kg har visat på en säkerhet och effekt som liknar den som setts hos vuxna genom 24 veckors respektive 48 veckors studier; dessa formuleringar har godkänts av FDA för användning i denna ålders- och viktgrupp.5 Genvoya är att föredra framför Stribild vid behandling av barn med SMR 1 till 3, eftersom Genvoya medför en lägre risk för njur- och bentoxicitet än Stribild.2 Stribild är inte godkänt för behandling av barn som väger <35 kg.5

1. Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, Enejosa J, Kearney B. Farmakokinetisk utvärdering av läkemedelsinteraktioner med ritonavir-boostad hiv-integrashämmare GS-9137 (elvitegravir) och syrareducerande medel. Internationell workshop om klinisk farmakologi för hiv-behandling. 2007. Budapest, Ungern.
2. Elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid (Genvoya) . Food and Drug Administration (livsmedels- och läkemedelsmyndigheten). 2019. Tillgänglig på: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207561s023lbl.pdf.
3. Garrido C, Villacian J, Zahonero N, et al. Bred fenotypisk korsresistens mot elvitegravir hos hiv-infekterade patienter som misslyckas med raltegravirinnehållande regimer. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(6):2873-2878. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22450969.
4. Elvitegravir . Food and Drug Administration (livsmedels- och läkemedelsmyndigheten). 2015. Tillgänglig på http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/vitekta/vitekta_pi.pdf?la=en.
5. Elvitegravir/cobicitstat/emtricitabin/tenofovir disaproxilfumarat (Stribild) . Food and Drug Administration (livsmedels- och läkemedelsmyndigheten). 2019. Tillgänglig på: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203100s034lbl.pdf.
6. Wohl DA, Cohen C, Gallant JE, et al. En randomiserad, dubbelblind jämförelse mellan elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir DF i en tablett och efavirenz/emtricitabin/tenofovir DF i en tablett för initial behandling av hiv-1-infektion: analys av resultat från vecka 144. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e118-120. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24256630.
7. Clumeck N, Molina JM, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e121-124. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346640.
8. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alafenamid jämfört med tenofovir disoproxilfumarat, samformulerat med elvitegravir, kobicistat och emtricitabin, för initial behandling av hiv-1-infektion: två randomiserade, dubbelblinda fas 3-studier med non-inferiority. Lancet. 2015;385(9987):2606-2615. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25890673.
9. Tybost . Food and Drug Administration. 2019. Tillgänglig på: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203094s014lbl.pdf
10. DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Samformulerad elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofovir disoproxilfumarat jämfört med ritonavir-boostad atazanavir plus samformulerad emtricitabin och tenofovir disoproxilfumarat för initial behandling av hiv-1-infektion: en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie utan överlägsenhet. Lancet. 2012;379(9835):2429-2438. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748590.
11. Rockstroh JK, Dejesus E, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of co-formulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23337366.
12. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012;379(9835):2439-2448. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748591.
13. Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(1):96-100. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23392460.
14. German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effekt av kobicistat på glomerulär filtrationshastighet hos personer med normal och nedsatt njurfunktion. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61(1):32-40. Tillgänglig på: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22732469.
15. Sharma S, Gupta S, Majeed S, et al. Exposure-safety of tenofovir in pediatic HIV-infected participants: comparison of tenofovir alafenamide & tenofovir disoproxil fumarate. Abstact 23. Internationell workshop om hiv-pediatrik. 2018. Amsterdam, Nederländerna. Tillgänglig på: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2018/abstractbook_10ped.pdf.
16. Ramanathan S, Wang H, Szwarcberg J, Kearney BP. Säkerhet/tolerabilitet, farmakokinetik och boosting av kobicistat två gånger dagligen administrerat ensamt eller i kombination med darunavir eller tipranavir. Sammanfattning P-08. Internationell workshop om klinisk farmakologi för hiv-behandling. 2012. Barcelona, Spanien. Tillgänglig på: http://www.natap.org/2012/pharm/Pharm_28.htm.
17. Diaz A, Moreno A, Gomez-Ayerbe C, et al. EVG/COBI/FTC/TDF (Quad) plus darunavir-regimens roll i klinisk praxis. Internationell aidskonferens. 2016. Durban, Sydafrika, Tillgänglig på: http://programme.aids2016.org/Abstract/Abstract/4927.
18. Gutierrez-Valencia A, Benmarzouk-Hidalgo OJ, Llaves S, et al. Farmakokinetiska interaktioner mellan kobicistat-boostad elvitegravir och darunavir hos hiv-infekterade patienter. J Antimicrob Chemother. 2017;72(3):816-819. Tillgänglig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27999051.
19. Harris M, Ganase B, Watson B, Harrigan PR, Montaner JSG, Hull MW. Förenklad hiv-behandling till elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir disproxilfumarat (E/C/F/TDF) plus darunavir: en farmakokinetisk studie. AIDS Res Ther. 2017;14(1):59. Tillgänglig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29096670.
20. Huhn GD, Tebas P, Gallant J, et al. En randomiserad, öppen studie för att utvärdera byte till elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid plus darunavir hos behandlingserfarna hiv-1-infekterade vuxna. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;74(2):193-200. Tillgänglig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27753684.
21. Naccarato MJ, Yoong DM, Fong IW, Gough KA, Ostrowski MA, Tan DHS. Kombinationsbehandling med tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin/elvitegravir/cobicistat plus darunavir en gång dagligen hos antiretroviralt naiva och behandlingserfarna patienter: en retrospektiv granskning. J Int Assoc Provid AIDS Care. 2018;17:2325957417752260. Tillgänglig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385867.
22. Ricard F, Wong A, Lebouche B, et al. Låga koncentrationer av darunavir hos patienter som får Stribild (elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir disproxilfumarat) och darunavir en gång dagligen. Sammanfattning 50. Internationell workshop om klinisk farmakologi för hiv- och hepatitbehandling. 2015. Washington, DC. Tillgänglig på: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2015_4.pdf.
23. Natukunda E, Gaur A, Kosalaraksa P, et al. Säkerhet, effekt och farmakokinetik av elvitegravir, kobicistat, emtricitabin och tenofovir alafenamid i tablettform i en enda tablett hos virologiskt undertryckta, hiv-infekterade barn: en enarmad, öppen studie. Lancet Child Adolescent Health. 2017;1(1):27-34. Tillgänglig på: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352464217300093?via%3Dihub.
24. Rakhmanina N, Natukunda E, Kosalaraksa P, Batra J, Gaur A, et al. Säkerhet och effekt av E/C/F/TAF hos virologiskt supprimerade, hiv-infekterade barn genom 96 veckor. Sammanfattning 22. Internationell workshop om hiv-pediatrik. 2019. Mexico City, Mexico.
25. Bell T, Baylor M, Rhee S, et al. FDA-analys av minskningar av antalet CD4+-celler som observerats hos hiv-infekterade barn som behandlats med elvitegravir/cobicistat/emtricitabin/tenofovir alafenamid. Infectious Disease Week 2018. 2018. San Francisco, Kalifornien. Tillgänglig på: https://idsa.confex.com/idsa/2018/webprogram/Paper69959.html.