ReviewThe molecular pharmacology of L-deprenyl

L-Deprenyl, en selektiv hämmare av monoaminoxidas typ B (MAO-B), har fått stor acceptans som en användbar form av terapeutiskt tilläggsläkemedel vid behandling av Parkinsons sjukdom. I denna översikt sammanfattas L-deprenyls molekylära farmakologi och framstegen i vår förståelse av dess möjliga verkningsmekanism vid Parkinsons sjukdom. l-Deprenyl tillhör klassen av enzymaktiverade irreversibla hämmare som också beskrivs som ”självmordsinhibitorer”, eftersom föreningen fungerar som ett substrat för målenzymet, vars verkan på föreningen resulterar i irreversibel hämning. l-Deprenyl bildar först och främst ett icke-kovalent komplex med MAO som ett första, reversibelt steg. Den efterföljande interaktionen mellan l-deprenyl och MAO leder till en reduktion av den enzymbundna flavin-adenin-dinukleotid (FAD) och samtidig oxidation av inhibitorn. Denna oxiderade inhibitor reagerar sedan med FAD i N-5-positionen på ett kovalent sätt. Den observerade in vitro-selektiviteten hos L-deprenyl för MAO-B kan förklaras av skillnader i de två MAO-subtypernas affinitet för reversibel interaktion med L-deprenyl, skillnader i reaktionshastigheten i de icke-kovalenta komplexen för att bilda den irreversibelt hämmade addukten, eller en kombination av båda dessa faktorer. Om den selektiva hämmningen skall bibehållas in vivo är dock korrekta doseringsscheman av avgörande betydelse, eftersom alla selektiva MAO-hämmare som hittills beskrivits saknar selektivitet vid höga doser. Hos försöksdjur skyddar L-deprenyl mot de skadliga effekterna av flera neurotoxiner, inklusive de dopaminerga ämnena 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) och 6-hydroxydopamin (6-OHDA) och det noradrenerga neurotoxinet N-(2-kloretyl)-N-etyl-2-bromobenzylamin (DSP-4). Förutom MAO-B-hämning, som framför allt förklarar förhindrandet av MPTP:s neurotoxiska verkan genom att förhindra dess metabolism. L-deprenyl verkar uppvisa andra verkningsmekanismer som är oberoende av dess verkan på MAO-B.