Rare Disease Database

Symtomen och symtomdebuten hos patienter med dyskeratosis congenita varierar kraftigt beroende på vilken gen som är muterad, vilken typ av mutation det rör sig om, i hur många generationer mutationen har gått i arv och eventuellt andra genetiska och miljömässiga faktorer. Även bland medlemmar i samma familj kan dock symtomen och insjuknandet variera i viss utsträckning. I vissa familjer verkar sjukdomen bli allvarligare och visa sig tidigare i livet med efterföljande generationer. Ett av kännetecknen är att de kliniska symptomen, med undantag för de mycket allvarliga formerna (Hoyeraal-Hreidarsson och i viss mån Revesz-syndromet), inte finns vid födseln utan utvecklas under barndomen, tonåren och i vissa fall först sent i livet. I allmänhet gäller att ju tidigare sjukdomen visar sig, desto större är sannolikheten att sjukdomen är allvarlig och snabbt progredierar. På samma sätt gäller att ju senare i livet kliniska symtom uppträder, desto mildare är sjukdomsformen och desto långsammare är sjukdomsutvecklingen. Undantaget är risken för cancer och leukemi, som ökar med åldern och är vanligare hos patienter med måttliga till milda sjukdomsformer. Patienter med den klassiska formen av dyskeratosis congenita är de som uppvisar de ursprungligen beskrivna avvikelserna i hud, naglar och munhåla. Hos dessa patienter uppträder hud- och nagelavvikelserna vanligen före 10 års ålder och benmärgssvikt vid 20 års ålder. Hos cirka 80-90 procent av patienterna med klassisk dyskeratosis congenita inträffar benmärgssvikt vid 30 års ålder. I vissa fall uppträder benmärgssvikt före symtom på hud, naglar eller slemhinnor. Patienter med den milda formen av dyskeratosis congenita kan inte ha några uppenbara symtom (asymtomatiska) in i 30- eller 40-årsåldern och uppvisar ofta endast något av de kliniska särdrag som är förknippade med dyskeratosis congenita, t.ex. benmärgssvikt, lungfibros, leverfibros eller osteoporos. Hud- och nagelförändringar, kan vara så milda att de förbises eller inte märks.

Den X-bundna formen och vissa av de sporadiska formerna presenterar sig ofta som klassisk dyskeratosis congenita, medan individer med den autosomalt dominanta formen av dyskeratosis congenita ofta tenderar att ha färre avvikelser och senare uppkomst av symtom. Avvikelserna i hud och slemhinnor är vanligen mildare i den autosomalt dominanta formen. Den autosomalt recessiva formen kan variera dramatiskt med vissa individer som upplever benmärgssvikt tidigt under barndomen, medan andra inte har några blodavvikelser in i 40-årsåldern. Även om dessa fynd är typiska för många fall kan enskilda fall visa sig annorlunda.

Hud-, nagel- och munförändringar

Hudavvikelserna som förknippas med dyskeratosis congenita inkluderar onormal mörkfärgning av huden med ett fördelningsmönster som liknar ett nät (retikulär hyperpigmentering). Påverkade områden kan uppträda som gråaktiga, platta fläckar (macules) på en degenererad (atrofisk) eller ljust färgad hudfläck. Ansikte, hals och axlar är oftast drabbade.

Nagelavvikelser drabbar vanligen fingernaglarna före tånaglarna och kännetecknas av sprickor, underutveckling (hypoplasi) och så småningom degeneration och förvrängning av de drabbade naglarna. Vissa individer kan slutligen förlora de drabbade naglarna.

Utvecklingen av vita, förtjockade fläckar på munnens slemhinnor (oral leukoplaki) utvecklas vanligen långsamt och uppträder någonstans under det andra, tredje eller fjärde decenniet. Även om munnen är övervägande drabbad kan slemhinnorna i anus och urinröret involveras i sällsynta fall.

Benenmärgssvikt

De flesta individer med dyskeratosis congenita utvecklar så småningom benmärgssvikt som kännetecknas av brist på alla tre huvudtyperna av blodkroppar (dvs. röda blodkroppar, vita blodkroppar och trombocyter) ett tillstånd som kallas pancytopeni. Benmärgen producerar specialiserade celler (hematopoetiska stamceller) som växer och så småningom utvecklas till röda blodkroppar (erytrocyter), vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar. Cellerna släpps ut i blodomloppet för att färdas i hela kroppen och utföra sina specifika funktioner. Röda blodkroppar levererar syre till kroppen, vita blodkroppar hjälper till att bekämpa infektioner och blodplättar gör det möjligt för kroppen att bilda blodproppar för att stoppa blödningar. Graden av benmärgssvikt kan variera kraftigt från mycket lindrig med endast en typ av blodkroppar påverkade till mycket allvarlig med låga antal i alla blodcellslinjer. Undersökningen av benmärgen visar ett minskat antal blodcellsproducerande progenitorceller (hyopcelulär eller tom benmärg). Ibland är det inte bara blodvärdena som är onormala utan även blodcellerna i sig kan uppvisa avvikelser, t.ex. kromosomala (karyotypiska) skillnader. Dessa fynd beskrivs vanligen som myelodysplasi eller myelodysplastiskt syndrom (MDS). Patienter med MDS löper större risk att utveckla leukemi, särskilt om de är förknippade med vissa karyotypiska avvikelser, t.ex. endast en kromosom 7 (monosomi 7) under en längre tidsperiod. I sällsynta fall kan MDS eller leukemi vara den första manifestationen av sjukdomen.

Pancytopeni (lågt antal blodkroppar av alla blodcellslinjer) kan resultera i en mängd olika symtom. Blåmärken, små röda fläckar på huden (petechier), blekhet i huden (blekhet) och frekventa infektioner kan vara de första tecknen på benmärgssvikt. De specifika symtomen och sjukdomsförloppet varierar från fall till fall. Vissa personer kan ha milda symtom som förblir stabila i många år, andra kan ha allvarliga symtom som kan utvecklas till livshotande komplikationer. Benmärgssvikt kan utvecklas under barndomen eller inte bli allvarlig förrän långt upp i vuxen ålder.

Individen med anemi kan uppleva trötthet, ökat sömnbehov, svaghet, yrsel, yrsel, irritabilitet, huvudvärk, blek hudfärg, andningssvårigheter (dyspné) och hjärtsymtom. Personer med lågt antal vita blodkroppar (leukopeni) har en ökad risk att drabbas av bakterie- och svampinfektioner. Individer med lågt antal blodplättar (trombocytopeni) är mer mottagliga för överdrivna blåmärken efter minimala skador och för spontan blödning från slemhinnorna, särskilt från tandköttet och näsan.

Vissa patienter med samma genetiska abnormitet som är ansvarig för dyskeratosis congenita kan uppvisa enbart benmärgssvikt. Svårighetsgraden av benmärgssvikt hos dessa patienter kan variera kraftigt, från att endast påverka ett eller två blodvärden i perifert blod till hela bilden med låga blodvärden i alla blodcellslinjer, ett tillstånd som kallas aplastisk anemi. Egenskaper i huden eller andra symtom som är förknippade med dyskeratosis congenita kan saknas eller vara så lindriga att de inte uppskattas. Dessa patienter får ofta initialt en felaktig diagnos som idiopatisk aplastisk anemi (se även nedan). Huruvida patienter med den genetiska avvikelsen för dyskeratosis congenita men som endast uppvisar benmärgssvikt ska klassificeras som att de har dyskeratosis congenita är kontroversiellt, alternativa klassificeringar som används är atypisk dyskeratosis congenita eller aplastisk anemi med korta telomerer. Det är viktigt att behandlingsplanen, svaret på behandlingen, sjukdomsövervakningen och prognosen hos dessa individer skiljer sig från patienter med idiopatisk aplastisk anemi. På grund av sjukdomens ärftliga karaktär kan dessutom familjemedlemmar till den drabbade individen också vara i riskzonen.

Leukemi och cancer

Individen med dyskeratosis congenita har också en predisposition för att utveckla leukemi och cancer (malignitet) särskilt skivepitelcancer i huvudet och halsen, och särskilt på platsen för leukoplaki. Om cancer uppstår utvecklas den vanligen inte förrän vid cirka 30 års ålder. Leukemi och cancer är alltså vanligare hos personer som har en måttlig eller mildare form av dyskeratosis congenita. Personer som genomgått en stamcells- eller benmärgstransplantation för behandling av sin benmärgssvikt löper också risk att utveckla cancer senare i livet. I sällsynta fall kan leukemi eller cancer vara den första manifestationen av sjukdomen.

Lungsjukdom

Utveckling av lungsjukdom (lungfibros) förekommer ofta hos patienter med dyskeratosis congenita. Den utvecklas vanligen senare än hudavvikelser och benmärgssvikt, men hos vissa patienter med mild sjukdom kan lungfibros vara den första eller enda uppenbara manifestationen. Hos dessa patienter manifesterar sig sjukdomen vanligen vid 50-60 års ålder. Orsaken till lungfibros hos patienter med dyskeratosis congenita är inte helt klarlagd. Andningssvårigheter och nedsatt lungfunktion kan vara tecken på lungsjukdom. Rökning verkar påskynda progressionen av lungsjukdom.

Andra symtom

En mängd ytterligare symtom har rapporterats hos personer med dyskeratosis congenita. Dessa symtom förekommer med mycket lägre frekvens än de ovan nämnda symtomen. Dessa mindre vanliga symtom inkluderar överdrivet vattniga ögon på grund av obstruktion av tårkanalerna (epifora), överdriven svettning (hyperhidros) på handflatorna och fotsulorna, karies och tandförlust, förträngning av matstrupen (esofagusstriktur), Anomalier i urinvägarna, särskilt hypospadism, tidig gråning och för tidigt håravfall, lungsjukdom och kortväxthet, leversjukdom, underutvecklade testiklar (hypogonadism), att testiklarna inte kommer ner i pungen, och skelettmissbildningar.

Vissa drabbade barn kan drabbas av förseningar när det gäller att nå utvecklingsmålen och inlärningssvårigheter. Ytterligare symtom har rapporterats som förekommer i mindre än 10 procent av fallen, bland annat dövhet eller avvikelser i ögats näthinna.

Hoyeraal-Hreidarssons syndrom

Hoyeraal-Hreidarssons syndrom betraktades tidigare som en separat sjukdom, men identifieras nu som en allvarlig variant av dyskeratosis congenita. Symtomen uppträder vanligen under det första levnadsåret och omfattar allvarlig tillväxthämning som inträffar före födseln (intrauterin tillväxthämning), benmärgssvikt, brister i immunförsvaret, underutveckling av lillhjärnan (cerebellär hypoplasi), klumpighet som orsakas av oförmåga att samordna frivilliga rörelser (ataxi) och mikrocefali, ett tillstånd som indikerar att huvudets omkrets är mindre än vad som skulle förväntas för ett spädbarns ålder och kön. Abnormiteter i tarmen som varierar från malabsorption till allvarlig inflammation med sår kan förekomma hos dessa barn. Bristande benmärg och bristande immunförsvar kan leda till livshotande komplikationer. På grund av komplexiteten och eftersom flera organ är allvarligt skadade är prognosen för barn med diagnosen Hoyeraal-Hreidarssons syndrom vanligtvis dålig. Dessa barn dör ofta innan de utvecklar de karakteristiska nagel- och hudavvikelserna.

Revesz syndrom

Revesz syndrom är en annan allvarlig form av dyskeratosis congenita som kan uppträda på liknande sätt som Hoyeraal-Hreidarssons syndrom, men som dessutom är förknippad med avvikelser i ögat (bilateral exsudativ retinopati, Coats retinopati).