Hög hematokrit som riskfaktor för venös trombos. Orsak eller oskyldig åskådare? | Grain of sound

I lekmannapressen sägs det ofta att långväga flygresor orsakar venös trombos genom uttorkning i flygplanet, vilket leder till hyperviskositet i blodet, vilket i sin tur gynnar trombos. Det vanliga rådet som ges för att förebygga trombos efter flygresor är därför ”att dricka rikligt med vätska” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Detta koncept med tjockt, långsamt strömmande blod är uppenbarligen intuitivt tilltalande som orsak till trombos. Det skulle också passa in i Virchows klassiska triad, som postulerade att trombos beror på förekomsten av stasis, på störningar i blodets sammansättning eller på skador på kärlväggen.1 Hög viskositet skulle kunna anses vara både en störning i blodets sammansättning och en orsak till stasis. Trots detta har visköst blod, som framgår av höga hematokritvärden, studerats dåligt som en riskfaktor för venös trombos i den allmänna befolkningen. Studien av Braekkan och medarbetare i detta nummer av tidskriften är därför ett välkommet bidrag till den vetenskapliga litteraturen.2 Deras resultat från Tromsø-studien (en stor hälsoundersökning i Tromsø, Norge) visar ett riskförhållande på 1,25 per 5 % ökning av hematokriten.2 I en kategoribaserad analys konstaterades att en hematokrit i den övre 20:e percentilen var förknippad med en 1,5-faldigt ökad risk för venös trombos. Den viktiga fråga som inte besvaras av denna studie är dock om sambandet är kausalt eller om det kan förklaras av förekomsten av andra sjukdomar som orsakar både en hög hematokrit och venös trombos.

Venös trombos orsakas, som namnet antyder, av intravaskulär koagulation i venerna, vilket leder till ofta stora tromber och venös obstruktion. Trombier kan lossna från den primära platsen och färdas till lungorna, vilket leder till lungemboli. Ungefär 10 % av lungembolierna är omedelbart dödliga, och ytterligare 5 % orsakar dödsfall senare, trots diagnos och behandling. Minst 10 % av patienterna med symtomatisk venös trombos utvecklar ett allvarligt posttrombotiskt syndrom inom 5 år.3 Den årliga incidensen av venös trombos är cirka 2 fall per 1000 individer4,5 och har ett brant åldersberoende.6 Två tredjedelar av fallen av venös trombos är djupa ventromboser i benet och en tredjedel består av lungemboli med eller utan symtomatisk djup ventrombos.7,8

Venös trombos har flera orsaker som är förknippade med både genetiska och miljömässiga riskfaktorer. De vanligaste genetiska riskfaktorerna för venös trombos är faktor V Leiden-mutationen9 och protrombin G20210A-mutationen10 , som båda förekommer hos flera procent av den kaukasiska befolkningen. Välkända miljöriskfaktorer är ålder, användning av orala preventivmedel, graviditet, nyligen genomförda operationer, större trauman, immobilisering och maligna sjukdomar.11

Hematokrit, uttryckt i % (andel röda blodkroppar av den totala blodvolymen), kan beräknas utifrån koncentrationen av röda blodkroppar och den genomsnittliga korpuskulära volymen. Ökade hematokritnivåer orsakas antingen av en ökning av antalet röda blodkroppar (erytrocytos) eller av uttorkning. Erytrocytos kan orsakas av sjukdomar som påverkar benmärgen (primär erytrocytos, t.ex. polycytemia vera) eller av sjukdomar eller en miljö som påverkar syremättnaden (sekundär erytrocytos). I den senare situationen producerar benmärgen fler röda blodkroppar för att motverka minskningen av syremättnaden. Hos friska personer leder hypobarisk hypoxi som förekommer på hög höjd till en ökad hematokrit. Hos personer som lever under dessa förhållanden kompenserar benmärgen för den minskade syremättnaden genom att öka produktionen av röda blodkroppar (genom erytropoietin).12 Idrottsmän och -kvinnor utnyttjar detta fenomen genom att träna på hög höjd för att dra nytta av en större potential att transportera syre i blodet när de återvänder till normoxiska, normobariska förhållanden.

På havsnivå är erytrocytos som inte beror på ett inneboende problem i benmärgen (sekundär erytrocytos) i de flesta fall förvärvad (medfödda orsaker är sällsynta och kommer inte att diskuteras här). Förvärvad erytrocytos kan orsakas av exogen erytropoietinanvändning eller av patologisk erytropoietinproduktion från vissa tumörer (t.ex. bisköldkörtelkarcinom/adenom, hepatocellulärt karcinom, njurcellscancer, feokromocytom), men är i allmänhet ett resultat av tillstånd som leder till hypoxi. Tydliga exempel är rökning och lungsjukdomar, men medfödda hjärtsjukdomar med höger-vänster kardiopulmonella shuntar leder också till ökad produktion av erytropoietin.13

En ökad risk för venös och arteriell trombos i samband med primär erytrocytos har beskrivits väl. Mekanismerna är dock komplexa och diskuteras14 och ett direkt samband mellan hematokritnivån och risken för venös trombos föreligger inte tydligt under dessa förhållanden. I en gammal studie från 1978 fann man ett slående samband mellan hematokritnivå och trombos hos patienter med polycytemia vera,15 men detta samband bekräftades inte i en nyare studie där inget sådant samband kunde påvisas.16

Med avseende på sambandet mellan venös trombos och hematokrit i den allmänna befolkningen är uppgifterna knapphändiga och ofullständiga. Vaya et al. genomförde en fall-kontrollstudie på 109 patienter med en första djup ventrombos, utan trombofili, och 121 friska kontroller. De rapporterade att andelen fall med en hematokrit över 45 % var högre hos fallen än hos kontrollerna, dvs. 43 % jämfört med 27 %. Sambandet mildrades när flera andra faktorer inkluderades i en multivariat modell17. I en annan befolkningsbaserad studie (LITE-studien, en kohortstudie hos personer över 45 år) påvisades inget samband mellan höga hematokritnivåer och risk för venös trombos, men författarna använde en relativt låg gränsnivå för hematokrit (43,5 %).18

Stärkheterna med den nya studien av Braekkan och kollegor är att den är stor, prospektiv och utförd i en allmän befolkning med hög svarsfrekvens, lång uppföljning och väl validerade venösa trombotiska händelser.2 Vi kan därför anta att det samband som hittats mellan hög hematokrit och risken för venös trombos är verkligt, men återigen är den viktiga frågan att avgöra om sambandet är kausalt eller om det förklaras av andra sjukdomar.

Flera studier om ett kausalt samband har utförts på patienter med polycytemia vera, men eftersom flera komplexa mekanismer spelar en roll i denna sjukdom bör dessa studier inte användas som modell för att extrapolera sambandet mellan hög hematokrit och venös trombos i den allmänna befolkningen. I övrigt finns det endast ett fåtal experimentella studier som har undersökt en direkt effekt av massan av röda blodkroppar på trombotiska mekanismer. Hypotesen att trombocytaktivering spelar en roll har testats i två in vitro-studier av samma forskargrupp; båda studierna tyder på att röda blodkroppar förstärker trombocytreaktiviteten.19,20 Ett direkt samband mellan nivåer av hematokrit och trombingenerering har endast beskrivits in vitro, i en liten experimentell studie av blodprover från fem deltagare. Hematokriten ökades artificiellt i dessa prover genom centrifugering. Det är tveksamt om sådana artificiellt ökade hematokritnivåer återspeglar den komplicerade mekanismen för ökade hematokritnivåer in vivo.21

Andra argument för ett direkt orsakssamband är mer omständliga eller hypotetiska: låg hematokrit är förknippad med en risk för blödning, som korrigeras genom transfusion;22 ökad viskositet i blodet kan leda till ökad exponering av trombocyter och koagulationsfaktorer för endotelet och därmed ökad interaktion och aktivering.

En alternativ förklaring till sambandet mellan ökade nivåer av hematokrit och risken för venös trombos skulle vara förekomsten av tillstånd eller faktorer som parallellt, men oberoende av varandra, ökar både hematokritnivåerna och risken för venös trombos, till exempel rökning, lungsjukdom eller hjärtsjukdom. Med tanke på att 37 % av fallen med venös trombos i Braekkan och kollegors studie var rökare vid tidpunkten för trombosen och att något medicinskt tillstånd förelåg hos 22 %, kan dessa faktorer förväntas ha påverkat resultaten. För att fastställa effekten av hematokritnivåerna oberoende av dessa faktorer måste uppgifterna justeras för sådana confounders. Författarna tog på lämpligt sätt upp denna fråga i sin diskussion, men de kunde inte lösa problemet eftersom uppgifter om medicinska tillstånd i referensgruppen saknades. När det gäller rökning kunde författarna förmodligen inte helt och hållet avlägsna förväxlingseffekten, eftersom rökning klassificerades ganska grovt. Så tyvärr utesluter den här studien inte möjligheten att det samband som hittades mellan höga hematokritnivåer och venös trombos skulle kunna förklaras av förekomsten av andra tillstånd. Denna fråga bör därför stå i fokus för studier i framtiden.

Om sambandet visar sig hålla i ytterligare forskning uppstår fler frågor och utmaningar. Varför är sambandet mer uttalat hos män än hos kvinnor¿ Vilka är de kliniska konsekvenserna¿ Behöver vi screena alla patienter med venös trombos för höga hematokritnivåer, eller ska vi vara medvetna om en ökad risk för venös trombos hos alla personer hos vilka vi finner ett högt hematokrit¿ Och om vi gör det, vilka är möjligheterna till behandling eller förebyggande¿ Interagerar höga nivåer av hematokrit med andra riskfaktorer för venös trombos och, Kan det verkligen förklara en del av sambandet mellan arteriell och venös trombos, som författarna föreslår¿

Sammanfattningsvis har Brækkan och kollegor genomfört en intressant, storskalig studie av sambandet mellan höga nivåer av hematokrit och risken för venös trombos. De påvisade på ett övertygande sätt ett dos-responssamband mellan nivå av hematokrit och risken för venös trombos. Frågor kvarstår dock om den kausala tolkningen och de kliniska konsekvenserna av deras resultat.