Elotuzumab: Den första monoklonala antikroppen för behandling av multipelt myelom | Grain of sound

KLINISKA STUDIER

Fas I-studier

I en tidig fas I-studie med doseskalering på patienter med avancerad MM utvärderades elotuzumab i sex dosnivåer, från 0,5 mg/kg till 20 mg/kg. I det ursprungliga protokollet var administrering av premedicinering för att förhindra infusionsrelaterade reaktioner valfritt. Efter observation av infusionsrelaterade händelser ändrades studien till att kräva premedicinering före administrering av läkemedlet. Resultaten visade inga objektiva svar, vilket visar på en nedslående aktivitet när elotuzumab gavs som en enda substans (Zonder et al., 2012).

Mer lovande resultat sågs i en fas I-studie i recidiverande och refraktär MM, där elotuzumab vid 5, 10 eller 20 mg/kg intravenöst (IV) användes i kombination med dexametason och lenalidomid (Revlimid). Kombinationsregimen resulterade i en objektiv svarsfrekvens på 82 % av de behandlade patienterna (Lonial et al., 2012).

Fas II-studier

I en fas II-studie som utvärderade säkerheten och effekten av elotuzumab hos patienter med bekräftad recidiverande MM jämfördes en doseringsregim på 10 mg/kg med en doseringsregim på 20 mg/kg, båda i kombination med lenalidomid och dexametason. Premedicinering för att förhindra infusionsrelaterade reaktioner krävdes i denna studie baserat på fas I-observationer.

Den objektiva svarsfrekvensen i 10-mg/kg-gruppen var 92 %, medan 20-mg/kg-gruppen hade en svarsfrekvens på 76 %. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna som sågs var diarré, förstoppning, muskelspasmer, ryggsmärta, illamående, trötthet och övre luftvägsinfektioner, där de vanligaste grad 3/4-händelserna var lymfopeni och neutropeni (Richardson et al, 2015).

Fas III-studier

I två kliniska fas III-studier, ELOQUENT-1 och ELOQUENT-2, utvärderas effekten och säkerheten av elotuzumab i kombination med lenalidomid och dexametason jämfört med enbart lenalidomid och dexametason. ELOQUENT-2 har avslutats och studieresultaten har publicerats, medan ELOQUENT-1 ännu inte har avslutats. I slutet av 2015 godkändes elotuzumab av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för användning i kombination med lenalidomid och dexametason för behandling av patienter med MM som har fått en till tre tidigare behandlingar baserat på resultaten från ELOQUENT-2-studien.

ELOQUENT-1: Detta är en öppen studie av lenalidomid och dexametason med eller utan elotuzumab i patienter med tidigare obehandlad MM. Deltagarna är nyligen diagnostiserade och får inte ha fått någon tidigare systemisk antimyelombehandling, ha mätbar sjukdom och inte vara kandidater för högdosbehandling plus stamcellstransplantation. Det primära effektmåttet är progressionsfri överlevnad (PFS), definierat som tiden från randomisering till datumet för första tumörprogression eller dödsfall. Denna studie pågår men rekryterar inte längre deltagare. Det beräknade sista datumet för insamling av data för det primära utfallet är april 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Resultaten av denna studie har nyligen publicerats (Lonial et al., 2015). Detta var en öppen, randomiserad multicenterstudie med 646 MM-patienter som hade fått en till tre tidigare behandlingar och hade dokumenterad sjukdomsprogression. Primära endpoints inkluderade PFS och övergripande svarsfrekvens.

Patienterna tilldelades slumpmässigt antingen elotuzumab på 10 mg/kg med lenalidomid och dexametason (n = 321) eller enbart lenalidomid och dexametason (n = 325). Randomiseringen stratifierades enligt baslinjenivå av makroglobulin, antal tidigare behandlingar och tidigare immunmodulerande läkemedel (Lonial et al., 2015). Baslinjeegenskaperna var balanserade mellan de två grupperna. Högst 10 % av deltagarna som tidigare hade fått lenalidomid kunde delta i studien.

Efter 1 år var andelen PFS i elotuzumabgruppen 68 % jämfört med 57 % i kontrollgruppen. Vid 2 år var PFS-frekvensen 41 % respektive 27 %. Median PFS i elotuzumabgruppen var 19,4 månader (95 % konfidensintervall , 16,6-22,2 månader) jämfört med 14,9 månader (95 % KI, 12,1-17,2 månader) i kontrollgruppen, med en hazardkvot på 0,70 (95 % KI, 0,57-0,85, p < .001). Fördelen med att lägga till elotuzumab observerades i de flesta undergrupper, inklusive patienter med resistens mot tidigare behandling, de som haft behandling med tidigare immunmodulerande läkemedel inklusive bortezomib (Velcade) eller patienter med cytogenetiska profiler med hög risk, särskilt del(17p). Den totala svarsfrekvensen var 79 % i elotuzumabgruppen jämfört med 66 % i kontrollgruppen (p < .001; Lonial et al., 2015).

Dessa resultat visar att tillägget av elotuzumab till lenalidomid och dexametason gav en statistiskt signifikant förbättring av både sjukdomsfri överlevnad och behandlingsresultat. Studiens utredare rapporterade att denna kombination av behandling resulterade i en relativ minskning av risken för sjukdomsprogression eller död med 30 % (Lonial et al., 2015). Baserat på de rapporterade resultaten av denna studie fick elotuzumab FDA-godkännande i november 2015. Den slutliga analysen av ELOQUENT-2-studien kommer att slutföras i mars 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Under pågående forskning och framtida studier

En fas I/II-studie pågår för att utvärdera tillägget av elotuzumab till lenalidomid, bortezomib och dexametason hos tidigare obehandlade högrisk-MM-patienter. Som tidigare beskrivits är ELOQUENT-1 också en pågående studie, med väntande resultat. Det finns också flera studier som rekryterar både återfallande och nydiagnostiserade MM-patienter för olika kombinationer av elotuzumab, lenalidomid, dexametason och bortezomib (Markham, 2016). I framtida forskning ingår att utvärdera elotuzumumab i kombination med andra medel vid både relapserad och refraktär sjukdom samt nydiagnostiserad MM.