Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

Litteratursökningar genomfördes från början av 2010 till juni 2014 för att identifiera publicerad evidens om DSPN och dess behandling. PubMed söktes med hjälp av termerna ”(diabetic OR diabetes) AND (neuropathy OR pain)” medan kongresser för European Association for the Study of Diabetes, American Diabetes Association och International Diabetes Federation söktes med hjälp av ”neuropathy”, ”pain”, ”PDN” och ”DSPN”. Alla abstract-titlar bedömdes för att hitta relevanta artiklar.

Typer av neuropati

Det finns typiska och atypiska former av DSPN . Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy definierade typisk DSPN som en ”kronisk, symmetrisk, längdberoende sensomotorisk polyneuropati” . Atypisk DSPN har ett monofasiskt eller fluktuerande förlopp och kan ha asymmetriska eller proximala symtom samt motorisk involvering. Akut smärtsam DSPN har karakteriserats som en ytterligare subtyp som främst uppvisar smärta, särskilt skarpa, stickande och elektriska chockkänslor i de distala extremiteterna, och som kan omfatta nattliga exacerbationer . Sådan smärtsam småfiberneuropati, med minimala objektiva neurologiska tecken, kan förekomma vid prediabetes . Andra atypiska former av neuropati som förekommer vid diabetes är fokala och multifokala neuropatier, t.ex. mononeuropatier, kranialneuropatier, plexopatier, radikulopatier, mononeuritis multiplex, amyotrofi, övervägande småfibriga neuropatier och autonoma neuropatier. Kronisk inflammatorisk demyeliniserande neuropati är också vanligare hos diabetiker än hos icke-diabetiska patienter .

Symtom och kliniska drag

De vanligaste symtomen på DSPN är längdberoende och drabbar vanligen fötterna först och utvecklas proximalt. Symtomen är huvudsakligen sensoriska och kan klassificeras som ”positiva” (stickningar, brännande och andra onormala förnimmelser) eller ”negativa” (känselförlust, svaghet, domningar och ostadig gång). Smärtsam DSPN beskrivs ofta som brännande eller elektrisk och tenderar att uppträda oftare på natten. Motoriska symtom är mindre vanliga men kan förekomma senare i sjukdomsförloppet. Distala djupa senreflexer är vanligtvis reducerade eller saknas.

De allvarligaste komplikationerna av DSPN inkluderar fotsår, Charcot-fotsvårigheter, skador och i slutändan amputation av nedre extremiteter, särskilt när samtidig perifer kärlsjukdom orsakar ischemi i foten. Försämring av sensoriska funktioner som leder till obalans och ostadighet i gången med förlust av proprioception leder till ökad sannolikhet för fall . Minskad känsel i de distala extremiteterna gör att små skador och sår är vanliga, och mer än 2 % av patienterna med diabetes får nya fotsår varje år . Livstidsrisken för att en patient med diabetes ska få en fotskada, inklusive ett sår eller kallbrand, uppskattas till cirka 15-25 % . DSPN:s kroniska karaktär kan leda till ångest, depression, katastrofbeteende, oförmåga att acceptera kronisk smärta och sömnstörningar .

Riskfaktorer för DSPN

Den viktigaste riskfaktorn för att utveckla DSPN vid typ 1-diabetes är dålig glykemisk kontroll. I Diabetes Control and Complications Trial minskade intensiv behandling utvecklingen av klinisk neuropati med 64 % jämfört med vanlig glukoskontroll under 5 år . I uppföljningsstudien Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications fortsatte fördelarna med intensiv insulinbehandling i 14 år, trots liknande glykemisk kontroll mellan grupperna efter det att studien avslutats . EURODIAB IDDM Complications Study fann ytterligare korrelationer mellan neuropati och varaktighet av typ 1-diabetes, kvalitet på metabolisk kontroll, ålder, längd, cigarettrökning, lipoproteinkolesterol med hög densitet, proliferativ diabetisk retinopati och kardiovaskulär sjukdom .

Riskfaktorer för DSPN vid typ 2-diabetes liknar riskfaktorerna för kärlsjukdomar, t.ex. rökning, fetma, hyperlipidemi, ålder och midjeomkrets. Många av dessa riskfaktorer kan ändras, vilket understryker vikten av patientens egenmotivation och det potentiella inflytandet av läkarrådgivning när det gäller att bestämma sjukdomsutvecklingen. Bland prediabetiska patienter är förhöjt fasteglukos och nedsatt glukostolerans förknippade med en hög risk för klinisk DSPN, jämförbar med risken för diabetespatienter , vilket understryker behovet av ett tidigt terapeutiskt ingripande. Hos patienter med neuropati i samband med nedsatt glukostolerans är partiell kutan reinnervation möjlig genom förbättrad kost och motion efter rådgivning . I United Kingdom Prospective Diabetes Study fann man en minskad risk för neuropati vid intensiv behandling jämfört med standardiserad glykemisk kontroll . Denna minskade risk måste vägas mot den potentiella risken för alltför aggressiv glykemisk kontroll, som kan förknippas med akut smärtsam DSPN och ökad kardiovaskulär risk och plötslig död relaterad till autonom dysfunktion .

Patofysiologi

Patofysiologin för DSPN är inte helt klarlagd och är sannolikt multifaktoriell. Nervbiopsi från patienter med smärtsam neuropati visar att det finns degeneration av myeliniserade och icke myeliniserade fibrer . Metaboliska störningar har involverats, t.ex. oxidativ och nitrosativ stress, ackumulering av slutprodukter av glykering, försämrad kalciumhomeostas och mitokondriell dysfunktion samt ökad aktivitet genom polyolvägen . Försämrad insulinsignalering kan direkt skada dorsalrotsganglierna och spela en roll i patogenesen . De mekanismer som är inblandade i det metabola syndromet kan bidra till en självständig cykel av oxidativ och nitrosativ stress, inflammatoriska signaler och störning av normala cellfunktioner . Perifera skador kan också ha centrala effekter, särskilt genom central sensibilisering av nociceptiva neuroner .

Diagnos

Diagnosen av DSPN är i första hand klinisk och innefattar en grundlig anamnes och fysisk undersökning med fokus på kardiovaskulära och neurologiska tester samt en detaljerad bedömning av fötterna . Tidig diagnos av DSPN är absolut nödvändig för att förhindra irreversibla skador; 50 % av patienterna kan dock vara asymtomatiska. Ett 1-g Semmes-Weinstein monofilament är användbart för att upptäcka förändringar i känslighet , och ett 10-g monofilament är användbart för att förutsäga ulcusrisk. En liten minskning av varaktigheten av en vibrerande stimuluskänsla, som bedöms med en 128 Hz-stämgaffel, är en tidig indikator på neuropati. En mer kvantitativ vibrationsbedömning finns tillgänglig med hjälp av Rydel-Seifer-stämgaffeln. Hallux, i motsats till det femte metatarsalhuvudet, är en känsligare indikator på neuropati hos patienter med diabetes . En noggrann undersökning av foten bör omfatta kontroll av perifera pulser för att bedöma om det finns perifer kärlsjukdom och en visuell kontroll av sår. Eftersom smärtsam diabetisk perifer neuropati (pDPN) vanligtvis är symmetrisk bör patienter med asymmetriska symtom eller tecken noggrant bedömas för andra etiologier till deras symtomatologi .

Nervledningsstudier (NCS) utgör ofta en del av utvärderingen av DSPN, särskilt i atypiska fall med överlagrande nervinlåsning eller inflammatorisk demyeliniserande neuropati och hos patienter med minimala eller inga objektiva neurologiska tecken. NCS är till hjälp vid diagnostisering av patienter med storfiberneuropati, men har begränsad användbarhet vid diagnostisering av småfiberneuropati. Småfiberfunktionen kan bedömas genom hudbiopsi och kvantifiering av intraepidermal nervfiberdensitet, särskilt när resultaten av NCS är normala. Hudbiopsi är ett minimalt invasivt förfarande . Minskad intraepidermal nervfibertäthet tyder på småfiberneuropati. Ytterligare avbildning, t.ex. datortomografi eller magnetisk resonanstomografi, är vanligtvis inte nödvändig om det inte finns klinisk misstanke om nervinklämning eller diskpathologi.

Då DSPN är en uteslutningsdiagnos bör även andra etiologier av polyneuropati bedömas: alkoholbruk, B12-vitaminnivåer, vaskulit, serumproteinelektroforeser och immunofixering, infektioner (t.ex. borrelia, hiv) samt cancer och relaterade paraneoplastiska syndrom . Patienter med B12-vitaminbrist har till exempel nedsatt sensorisk och motorisk perifer nervfunktion . Patienter kan ha funktionella konsekvenser av B12-vitaminbrist även om nivåerna ligger inom det ”lågnormala” intervallet, och bör därför få tillskott av metylkobalamin . Metformin kan bidra till vitaminbrist .

The Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy definierade specifika diagnostiska riktlinjer som uppskattar svårighetsgraden av DSPN baserat på NCS och olika tecken och symtom . Dessutom används ofta frågeformulär för att identifiera och kvantifiera neuropati, bland annat Michigan Neuropathy Screening Instrument , McGill Pain Questionnaire , Neuropathic Pain Questionnaire , Brief Pain Inventory , Neuropathic Pain Symptom Inventory , Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire och Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrument . Standardiserade screeninginstrument ger ett bra kliniskt underlag för uppföljning efter behandling, är enkla att använda och kan lätt administreras av en läkarassistent, sjuksköterska eller fyllas i av patienten själv innan kontorsbesöket .

Bearbetning

Fokus för DSPN-behandlingen ligger på sjukdomsmodifiering och symtomlindring; ingen behandling förhindrar eller vänder helt och hållet på sjukdomsprogressionen. Pankreastransplantationer , kost och motion samt topiramat har alla visat sig inducera regeneration av småfibrer. Rationell glykemisk kontroll är det primära tillvägagångssättet för att hantera symtom och förebygga ytterligare skador, inklusive fall och fotsår. I de flesta kliniska prövningar har behandlingar för symtomatisk smärtlindring studerats. Även om olika behandlingsmetoder rekommenderas av diabetesorganisationer och nationella sammanslutningar fokuserar denna översikt på farmakologiska medel för symtomatisk behandling. Duloxetin, pregabalin och tapentadol är läkemedel som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för DSPN, även om många andra medel har studerats och ofta används. För att uppnå ett optimalt terapeutiskt resultat är det viktigt att identifiera och behandla eventuella komorbida tillstånd. Vissa behandlingar kan förbättra smärta och sömn genom direkta och indirekta vägar. Många behandlingar för DSPN kräver noggrann dostitrering var 2-4:e vecka baserat på effekt och säkerhet. Kombinationer kan också vara användbara, även om det är viktigt att ta hänsyn till potentiella läkemedelsinteraktioner, och kombinationer av första linjens medel har inte stöd i studier.

Flera organisationer, yrkessammanslutningar och expertpaneler har tagit fram riktlinjer för behandling av neuropatisk smärta, inklusive DSPN, såsom Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy , Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) , European Federation of Neurological Societies Task Force , National Institute for Health and Care Excellence (NICE) , American Association of Neurology (AAN) i samarbete med American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine och American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation , arbetsgruppen för den diabetiska foten från French-Speaking Society of Diabetology och American Association of Clinical Endocrinologists . Flera av dessa jämfördes i en genomgång av Spallone ; riktlinjerna rekommenderar i allmänhet att man överväger tricykliska antidepressiva medel (TCA), serotonin/norepinefrinåterupptagshämmare (SNRI) och alfa-2-delta-ligander som förstahandsmedel. Många riktlinjer rekommenderar också duloxetin som ett förstahandsalternativ.

Tricykliska antidepressiva medel

TCA:s är vanligt förekommande medel för DSPN och deras analgetiska effekt förmedlas troligen via en annan väg än deras antidepressiva effekt. Antikolinerga och kardiella biverkningar är den största begränsningen för deras användning. Imipramin och desipramin har en lägre biverkningsbörda än amitriptylin. I NeuPSIG:s riktlinjer rekommenderas TCA som förstahandsmedel, även om de uppmanar till försiktighet vid användning av dem hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller ventrikulära konduktionsavvikelser, och föreslår ett screeningelektrokardiogram hos patienter i åldern ≥ 40 år och begränsar doserna till < 100 mg/dag . NICE:s riktlinjer fokuserar på farmakologiska rekommendationer för icke-specialister och inkluderar även amitriptylin i sin lista över förstahandsmedel . De kliniska egenskaperna hos dessa TCA-preparat sammanfattas i tabell 1.

Serotonin/Norepinefrinåterupptagshämmare

SNRIs, såsom duloxetin och venlafaxin, reglerar nedåtgående hämmande smärtvägar genom att hämma återupptaget av serotonin och noradrenalin. I flera kliniska prövningar har duloxetin visat sig vara effektivt i upp till ett år . De vanligaste biverkningarna av duloxetin är illamående, medan de för venlafaxin är gastrointestinala störningar. I NeuPSIG:s riktlinjer rekommenderas SNRI som förstahandsmedel. De rekommenderar försiktighet hos patienter med hjärtsjukdom och rekommenderar ett nedtrappningsschema vid utsättning av läkemedlet för att förhindra abstinens . I NICE-riktlinjen rekommenderas duloxetin som förstahandsalternativ; venlafaxin rekommenderas dock inte . I AAN:s riktlinje dras slutsatsen att de befintliga uppgifterna är otillräckliga för att rekommendera amitriptylin, venlafaxin eller duloxetin framför varandra . De kliniska egenskaperna hos dessa SNRI:er sammanfattas i tabell 2.

Antikonvulsiva medel

Antikonvulsiva medel har en lång historia i behandlingen av neuropatisk smärta. Studierna är dock sparsamma och resultaten är inkonsekventa. Karbamazepin, oxkarbazepin och lamotrigin blockerar natriumkanaler och minskar den neuronala excitabiliteten i det perifera och centrala nervsystemet. Karbamazepin var ett av de första antiepileptiska läkemedlen som studerades och hade viss framgång när det gällde att minska smärta i flera små studier . De vanligaste biverkningarna är yrsel, ataxi, sedering, hyponatremi, suddig syn och förvirring hos äldre.

Vissa studier av lamotrigin rapporterar betydande lindring av pDPN , medan andra har misslyckats med att visa på någon signifikant fördel vare sig som monoterapi eller som tilläggsbehandling . Den mest oroande, om än ovanliga, biverkan av lamotrigin är Stevens-Johnsons syndrom, medan vanligare biverkningar är sedering, yrsel och ataxi.

AAN:s riktlinjer drar slutsatsen att natriumvalproat bör övervägas för behandling av perifer diabetisk neuropati, medan lamotrigin, oxkarbazepin och lacosamid förmodligen inte bör övervägas. De drar också slutsatsen att det inte finns tillräckliga bevis för att stödja eller motbevisa användningen av topiramat. Vissa bevis tyder dock på att topiramat kan inducera regeneration av intraepidermala nervfibrer i huden och förbättra den neurovaskulära funktionen .

Pregabalin och gabapentin är aktiva vid alfa-2-delta-underenheten av kalciumkanaler; de minskar kalciuminflödet och minskar därmed den centrala sensibiliseringen . Eftersom de elimineras via njurarna och inte via levern minimeras risken för läkemedelsinteraktioner. Båda läkemedlen kräver titreringsscheman och biverkningarna omfattar somnolens, yrsel, viktökning, huvudvärk, muntorrhet och perifert ödem. Pregabalin är det enda läkemedlet som fick en nivå A-rekommendation i AAN:s riktlinjer; gabapentin fick en nivå B-rekommendation. Pregabalin och gabapentin rekommenderas också båda som inledande behandlingar för neuropatisk smärta i NICE:s riktlinjer . Förbättringar av patientens funktion och livskvalitet som svar på pregabalinbehandling korrelerar med smärtlindringens omfattning . I stället för att enbart förmedlas genom smärtlindring kan dessa förbättringar också bero på en kombinerad effekt på smärta och sömnstörningar och en direkt effekt på patientens funktion. De kliniska egenskaperna hos dessa antikonvulsiva läkemedel sammanfattas i tabell 3.

Opioider

Chronisk opioidanvändning kan leda till tolerans, beroende, förstoppning och reboundhuvudvärk. Tramadol har en låg affinitet för μ-receptorer och är en svag hämmare av noradrenalin- och serotoninåterupptag och lindrar måttligt DSPN-associerad smärta . Dess biverkningsprofil omfattar förstoppning, sedering och illamående. Tramadol har en lägre missbrukspotential än många opioider, även om det också kan sänka anfallströskeln. Tapentadol, ett FDA-godkänt medel för smärtsam DSPN, kombinerar en dubbel verkningsmekanism i en enda formulering genom att kombinera en opioidagonist och en noradrenalinantagonist, vilket ger effektiv analgesi hos patienter med DSPN .

Riktlinjerna för NeuPSIG föreslår att opioider ska reserveras för patienter som inte svarar på första linjens läkemedel, även om de rekommenderas för akut neuropatisk smärta, neuropatisk smärta på grund av cancer, episodiska exacerbationer av svår neuropatisk smärta och vid behov vid titrering av ett av första linjens medel . Enligt AAN:s riktlinjer är morfinsulfat, tramadol och oxycodon med kontrollerad frisättning troligen effektiva för att lindra smärtan vid DSPN . En ultrasnabbt verkande fentanylbristtablett ger snabb lindring av genombrottssmärta hos patienter med diabetes och andra former av neuropatisk smärta .

Flera studier tyder på att rationell kombinationsbehandling förbättrar effekten jämfört med monoterapi utan att öka biverkningarna nämnvärt . Till exempel verkar gabapentin plus långverkande morfinsulfat vara överlägset jämfört med ettdera läkemedlet ensamt . Oxycodon med förlängd frisättning verkar förstärka de analgetiska effekterna av gabapentin , även om lågdos oxycodon inte verkar förbättra analgesin med pregabalin . Tramadol plus paracetamol verkar ge jämförbar smärtlindring med enbart gabapentin . De kliniska egenskaperna hos dessa opioider sammanfattas i tabell 4.

Cannabinoider

Rökta cannabis ger smärtlindring vid HIV-associerad neuropati . Cannabis oromucosal spray (Sativex®) var dock inte effektiv i en liten studie av patienter med smärtsam polyneuropati . Biverkningar inkluderar huvudvärk, yrsel, somnolens, muntorrhet, förstoppning och diarré. Regulatoriska och rättsliga hinder försvårar ytterligare användningen av cannabinoider vid neuropatisk smärta. De kliniska egenskaperna hos cannabis sammanfattas i tabell 5.

Thiokinsyra

Antioxidanten alfaliponsyra (tiokinsyra) förhindrar progression av neuropatiska funktionsnedsättningar och förbättrar neuropatiska sensoriska symtom inklusive smärta . Även om inte alla prövningar var entydiga och vissa var av dålig metodologisk kvalitet, visar metaanalyser att intravenös behandling med alfaliponsyra är förknippad med signifikant kortsiktig smärtlindring och förbättringar av nervledningsförmågan.