Okulära komplikationer av inflammatorisk tarmsjukdom

Abstract

Tyvärr har inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) en specifik förkärlek för tarmkanalen, men det är en systemisk inflammatorisk sjukdom som påverkar flera organ, inklusive ögat. Okulära komplikationer som är direkt relaterade till IBD kategoriseras som primära och sekundära. Primära komplikationer är vanligen tidsmässigt förknippade med IBD-exacerbationer och tenderar att försvinna med systemisk behandling av tarminflammationen. Till dessa hör keratopati, episklerit och sklerit. Sekundära komplikationer uppstår till följd av primära komplikationer. Exempel är kataraktbildning på grund av behandling med kortikosteroider, skleromalaci på grund av sklerit och torra ögon på grund av hypovitaminos A efter tarmresektion. Vissa okulära manifestationer av IBD kan leda till betydande visuell morbiditet och tidsmässigt associerade komplikationer kan också vara ett förebud om sjukdomskontroll. Dessutom kan okulära manifestationer av IBD ibland visa sig före de vanliga tarmmanifestationerna, vilket leder till en tidigare diagnos. Det är därför viktigt att förstå den kliniska presentationen av eventuella okulära manifestationer för att kunna inleda lämplig behandling och bidra till att förebygga betydande visuell morbiditet.

1. Introduktion

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är en kronisk inflammatorisk gastrointestinal sjukdom av okänd etiologi och omfattar både ulcerös kolit (UC) och Crohns sjukdom (CD) . Båda enheterna är vanligtvis kroniska sjukdomar som kännetecknas av episoder av återkommande akuta attacker. De uppvisar symtom som rektal blödning, diarré, buksmärta, viktnedgång och låg feber. Liknande kliniska presentationer kan ofta göra det svårt att skilja mellan dessa två enheter. UC drabbar tjock- och ändtarmen medan CD kan drabba alla delar av mag-tarmkanalen, även om CD tenderar att skona ändtarmen. UC skiljer sig från CD genom lokaliseringen och omfattningen av lesionerna. Läsionerna vid UC är kontinuerliga och omfattar endast de ytliga lagren av tarmväggen, inklusive submucosa och mukosa. Vid CD är lesionerna ofta diskontinuerliga och tenderar att omfatta alla lager av tarmväggen. Sjukdomsaktivitet kan leda till betydande sjuklighet och dödlighet. Initialt används medicinsk behandling med kostförändringar, kortikosteroider och immunosuppressiv behandling. I medelsvåra och svåra fall är biologisk behandling först indicerad. Kirurgi är reserverat för komplikationer av IBD.

Etiopatogenesen av IBD är komplex och inte väl känd. Flera faktorer kan ingripa i etiologin såsom infektioner, genetik och miljöfaktorer. Epidemiologiska studier som belyser skillnaderna i förekomst av sjukdomen mellan etniska grupper ger trovärdighet åt en genetisk grund för sjukdomen . Till exempel tenderar IBD att förekomma oftare i europeiska länder och Förenta staterna än i länder i Asien och Mellanöstern. IBD har också konstaterats förekomma inom familjer, vilket ytterligare stöder teorin att genetik kan spela en viktig roll för sjukdomens patogenes . Forskning för att isolera specifika gener som är förknippade med IBD pågår. Variationer i Nod2-genen på kromosom 16 har korrelerats med en ökad risk att utveckla Crohns sjukdom på grund av ett förändrat medfött immunsvar mot tarmfloran . Nod2 är dock troligen bara en liten del av bilden, eftersom genetiken för IBD sannolikt är mycket komplex . Historiskt sett har det föreslagits att IBD delvis kan ha ett infektiöst ursprung, men detta har ännu inte bekräftats genom isolering av specifika agens . Den kanske viktigaste faktorn i IBD-patogenesen är immunologisk dysreglering, särskilt ökat uttryck av cytokiner som tumörnekrosfaktor-alfa och interferon gamma. Den immunologiska etiologin för IBD stöds av IBD:s positiva svar på immunmodulerande behandling.

Extraintestinala manifestationer av IBD involverar oftast hud, leder, ögon och hepatobiliärt system. Incidensen av okulära komplikationer har rapporterats ligga mellan 4 och 10 % och förekommer oftare vid CD än vid UC . Dessa inkluderar konjunktivit, episklerit, sklerit, marginell keratit, främre uveit, retinit, retinal vaskulär ocklusiv sjukdom, optikusneurit och orbital inflammatorisk sjukdom . Olika former av ögoninflammation kan antingen föregå eller följa diagnosen av IBD . Flera faktorer är förknippade med en ökad risk för okulära manifestationer. Patienter med kolit och ileokolit tenderar att ha en högre risk för okulär involvering jämfört med patienter med enbart ileit . Förekomst av andra organsjukdomar ökar också risken . Särskilt hos patienter med CD och artralgi ökar risken för okulärt engagemang till 33 % .

Patofysiologin bakom de extraintestinala manifestationerna av IBD är inte väl känd, men den förmedlas sannolikt av sjukdomens inflammatoriska natur. Flera föreslagna mekanismer inkluderar cirkulerande antigen-antikroppskomplex eller autoantikroppsproduktion mot cellulära antigener som delas av kolon och extraintestinala organ . Inflammation som orsakar skador på slemhinnans tarmepitel kan göra det möjligt för proteiner eller mikroorganismer att passera genom tarmbarriären och orsaka ett reaktivt lymfoidvävnadssvar. Detta resulterar i sin tur i antikroppsproduktion eller antigen-antikroppskomplex som cirkulerar i kroppen och orsakar systemisk inflammation. Detta immunsvar mot ett antigen från tjocktarmen kan förklara varför okulära manifestationer kan förekomma oftare vid kolit och ileokolit än vid enbart tunntarmsinflammation. Mikrobiella patogener, genom molekylär mimik, kan också bidra till patogenesen, även om detta fortfarande undersöks. Genetiska faktorer kan också spela en roll för de okulära manifestationerna av IBD. Patienter med extraintestinala manifestationer av CD har en högre prevalens av leukocyter av HLA-B27-typ än normalbefolkningen .

Okulära komplikationer kategoriseras som primära, sekundära och tillfälliga . Primära komplikationer är tidsmässigt förknippade med IBD-exacerbationer och tenderar att försvinna med systemisk behandling av tarminflammationen. Dessa inkluderar keratopati, episklerit och sklerit. Sekundära komplikationer uppstår till följd av primära komplikationer. Exempel är kataraktbildning på grund av behandling med kortikosteroider, skleromalaci på grund av sklerit och torra ögon på grund av hypovitaminos A efter tarmresektion. Komplikationer som uppstår av tillfälliga orsaker är vanliga i den allmänna befolkningen och kan inte korreleras enbart till IBD. Dessa inkluderar konjunktivit, återkommande hornhinneerosioner och hornhinnesår. Den här diskussionen kommer i första hand att begränsas till de primära okulära komplikationer av IBD som berör det främre segmentet. Okulära besvär hos patienter med IBD kan ofta vara ospecifika. Som diskuteras nedan kan vissa okulära manifestationer av IBD leda till betydande visuell morbiditet. Även om IBD har en specifik förkärlek för tarmkanalen är det viktigt att betrakta den som en systemisk inflammatorisk sjukdom som påverkar flera organ, inklusive ögat. Det är därför viktigt att förstå den kliniska presentationen av eventuella okulära manifestationer för att kunna inleda lämplig behandling och bidra till att förhindra betydande visuell morbiditet.

2. Keratopati

Korneal sjukdom (keratopati) är en sällsynt manifestation av IBD, men om den inträffar kommer patienten att presentera sig med ögonsmärta, känsla av främmande kroppar, irritation och mycket sällan nedsatt syn. Om det förekommer isolerat kommer det inte att finnas någon ögonrodnad eller pupillförändringar. Keratopati i samband med IBD uppträder som en subepitelial keratopati och förekommer i två former . Den första beskrivs som epiteliala eller subepiteliala små, grå prickar som finns i den främre hornhinnan. Den andra har beskrivits som djupare lamellära nebulösa subepiteliska infiltrat eller ärrbildning . Det är vanligen bilateralt och symmetriskt och infiltraten är belägna 2 till 3 mm innanför den korneosklerala limbusen. De brukar inte orsaka visuell störning eftersom lesionerna vanligtvis skonar den centrala synaxeln. Patienterna presenterar sig vanligen med en känd diagnos av IBD, men sällan kan keratopatin föregå diagnosen. Det finns inga kända rapporter om lesioner som har biopsierats, varför patologin och den underliggande mekanismen för bildandet av dessa infiltrat inte är känd. Kornealpåverkan kan också förekomma sekundärt i samband med sklerit (se nedan). Läkare måste vara särskilt uppmärksamma på opaciteter i den perifera hornhinnan. Dessa lesioner färgas med fluoresceinfärgämne, vilket indikerar celldöd i hornhinnans epitel, och kan potentiellt bli progressivt tunnare tills de perforeras. Aktuella steroider bör undvikas i denna situation eftersom de kan förvärra gallringen. Systemisk immunosuppressiv behandling för IBD är vanligtvis tillräcklig för detta tillstånd .

3. Episklerit

Episklerit är den vanligaste okulära manifestationen av IBD . Episklera är den blodrika bindväven mellan sklera och konjunktiva. Den kliniska presentationen omfattar episkleral injektion, antingen sektorsvis eller diffus, som bleknar vid topisk applicering av fenylefrin och ömhet vid palpation. Om den akuta rodnaden är sektoriell – om den bara ligger över en del av ögat – är det oftast episklerit. Sklerit kan dock också uppträda i ett sektoriellt mönster. Vid episklerit kan man vid närmare undersökning av ögonen se fläckar av vit sklera mellan utvidgade episklerala kärl. Dessa kärl är ytliga och rörliga om de manipuleras med en applikator med bomullsspets. Det finns ingen synförlust, ingen förändring av pupillernas respons på ljus, ingen korneal involvering, suddig syn eller ljuskänslighet (fotofobi). Lätt till måttlig smärta och lätt ömhet vid palpation är typiskt. Episklerit är förknippad med aktiv CD och kan betraktas som en indikator på aktiv tarmsjukdom .

Behandling av den underliggande IBD är vanligtvis tillräcklig för att lösa okulära symtom. Särskilt infliximab har visat sig vara effektivt vid behandling av episklerit om den är associerad med IBD . Episklerit kan dock även behandlas självständigt. Första linjens behandlingar för lindriga fall är konstgjorda tårar och svala kompresser för komfort eftersom detta tillstånd vanligtvis är självbegränsat, även i idiopatiska fall. Om episklerit är allvarligare eller inte försvinner med systemisk behandling av IBD, sätts topiska NSAID-preparat som ketorolak in. Om de topiska NSAID-medlen inte är effektiva kan topiska steroider som prednisolonacetat också övervägas. I vissa refraktära fall kan orala icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) användas. Dessa fall bör dock hanteras i samarbete med patientens gastroenterolog eftersom NSAID kan framkalla ett IBD-utbrott och förvärra gastrointestinala problem . Episklerit förväxlas ofta med konjunktivit, som är ett vanligt tillstånd och kan förekomma samtidigt hos en patient med IBD. Konjunktivit kan orsakas av ett antal olika tillstånd, bland annat virus- eller bakterieinfektion, allergier eller kronisk irritation. Den visar sig vanligtvis med mindre obehag än episklerit men har ofta allvarligare eller purulenta flytningar. Dessutom drabbar konjunktivit vanligtvis palpebral och bulbar konjunktiva, det vill säga vävnaden på ögat och den inre delen av ögonlocket, medan episklerit endast drabbar de vävnader som ligger över ögat. Det finns inget känt samband mellan konjunktivit och IBD.

4. Sklerit

Sklerit, en mer sällsynt komplikation till IBD, kan leda till allvarlig synskada. Denna uppvisar en djup skleral injektion som inte bleknar med fenylefrin och en svårare, djup smärta än episklerit. I sällsynta fall kan sklerit vara förknippad med perifera stromala korneala infiltrat . I omgivande ljus kan scleran verka blå eller violett. Sklerit är, till skillnad från episklerit, inte alltid förknippad med aktiv CD och kan förekomma vid IBD som annars är i vila. I tabell 1 sammanfattas skillnaden i presentation av irit, episklerit och sklerit. Sklerit måste behandlas med aggressiv systemisk behandling inklusive systemiska steroider och NSAID eller immunsuppressiva medel vanligtvis i samarbete med gastroenterologen. Upprepade episoder av sklerit kan resultera i scleromalacia perforans, omfattande gallring av sclera som kan leda till perforation. Det är därför viktigt med en aggressiv kontroll av den underliggande tarmsjukdomen för att minska återfallet av sklerit.

Femtio procent av patienterna med sklerit har en underliggande systemisk sjukdom och utredning är indicerad om det inte finns en känd underliggande sjukdom som IBD . Vanliga enheter som orsakar sklerit är bindvävssjukdomar som reumatoid artrit, granulomatos med polyangiit (tidigare Wegener granulomatos), systemisk lupus erythematosus, reaktiv artrit och naturligtvis IBD. Sklerit kan också vara förknippad med herpes zoster ophthalmicus, syfilis, status postokulär kirurgi och gikt. Ovanligt nog kan sklerit vara förknippad med infektioner som t.ex. tuberkulos. Episklerit däremot tenderar att vara idiopatisk men kan vara förknippad med herpes zoster-virus, kollagenkärlsjukdomar, atopi eller andra systemsjukdomar.

Differentiering mellan sklerit och episklerit kan ibland vara svår. Generellt sett förekommer sklerit hos äldre patienter, har en djupare, kraftigare smärta och kan ha en karakteristisk blåaktig nyans. Sklerala, episklerala och konjunktivala kärl injiceras alla. De sklerala kärlen blir inte blanka vid applicering av aktuellt fenylefrin. Sklerit kan även omfatta den intilliggande hornhinnan. Episklerit däremot uppträder vanligtvis i en yngre åldersgrupp och är mindre smärtsam, och ögats normala nyans bevaras under de injicerade kärlen. De enda kärlen som injiceras vid episklerit är kärlen i bindhinnan och den underliggande episklera. Dessa kärl kan flyttas med en applikator med bomullsspets, medan de sklerala kärlen är fästa vid globen. Episkleral kärlförstoring tenderar att uppvisa en markant förbättring vid applicering av fenylefrin.

5. Anterior uveit

Tecknet uveit beskriver en heterogen grupp av sjukdomar som kännetecknas av inflammation av intraokulära strukturer. Den delas vanligen in i främre uveit (irit och iridocyklit), intermediär uveit som drabbar glaskroppen och bakre uveit som drabbar näthinnan. Om inflammationen förekommer i hela ögat kallas det för panuveit. Patienterna presenterar sig vanligtvis med röda ögon som kan ha en karakteristisk koncentration av konjunktival injektion runt limbus som kallas perilimbal flush. Ett av de kliniska kännetecknen för uveit är ljuskänslighet, som ofta är det första klagomålet. Patienterna kan också ha suddig syn eller huvudvärk.

Tyvärr kan IBD manifestera sig med en bakre eller panuveit, men den typiska presentationen är en akut främre uveit, typiskt sett den nongranulomatösa formen . Iritis, som här används omväxlande med främre uveit, korrelerar vanligtvis inte med aktiv tarmsjukdom. Den kan förekomma under lugna eller aktiva perioder av tarminflammation och kan föregå diagnosen IBD. Den är ofta förknippad med hudfynd i form av erythema nodosum och arthralgi. Det finns ett väletablerat samband mellan CD, sacroiliit och akut irit. Dessa patienter tenderar att vara HLA-B27-positiva. Behandlingen består inledningsvis av lokala eller sub-Tenon-steroider och cykloplegika. I svåra eller refraktära fall är systemiska steroider eller ett immunsuppressivt medel som azathioprin nödvändigt.

6. Sällsynta okulära manifestationer av IBD

Tyvärr tenderar okulär involvering av IBD att påverka det främre ögat, men det finns otaliga sällsynta posteriora och orbitala manifestationer som har rapporterats. Dessa inkluderar retinit och intermediär uveit (uveit som involverar näthinnan respektive glaskroppen), orbitalt inflammatoriskt syndrom (ospecifik inflammation av musklerna, körtlarna och bindväven som omger ögat), centrala och grenar av retinala artärer, centrala retinala vener, optikusneurit (inflammation och svullnad av kranialnerv II) och retinal vaskulit . Dessa enheter, särskilt vaskulära ocklusioner, optikusneurit och retinal vaskulit, kan vara förödande om de inte omedelbart upptäcks och behandlas.

7. Behandling

Kortikosteroider är första linjens terapi för de flesta okulära komplikationer av IBD som inte reagerar på behandling av en IBD-flaska eller som uppträder oberoende av det övergripande sjukdomstillståndet. Typiskt sätt används topiska eller sub-Tenonsteroider vid främre uveit och sklerit. Om topisk behandling är refraktär bör systemiska kortikosteroider övervägas vid allvarlig ögoninflammation. Systemiska NSAID kan också övervägas. Som tidigare nämnts kan NSAID dock orsaka ett IBD-utbrott och måste användas i samarbete med patientens gastroenterolog. Om dessa åtgärder misslyckas kan cytotoxiska immunosuppressiva medel som azathioprin övervägas. Dessa medel kan vara särskilt effektiva hos patienter som är HLA-B27-positiva.

Ett alternativ till de immunsuppressiva medlen inkluderar biologiska läkemedel som infliximab, en monoklonal antikropp mot tumörnekrosfaktor alfa, och adalimumab. Det har godkänts av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten för behandling av CD och har visat sig vara effektivt i refraktära fall av episklerit, sklerit och uveit . Biologiska läkemedel för behandling av uveit har under det senaste decenniet i allt större utsträckning studerats för IBD, seronegativa spondyloarthropatier och juvenil idiopatisk artrit med goda resultat. Även om etanercept har studerats har det ännu inte visats att det är effektivt vid dessa tillstånd. De flesta rapporter om biologiska terapier vid uveit har varit okontrollerade prövningar eller retrospektiva studier och har undersökt fall av uveit som är refraktär mot immunosuppression. På grund av bristande bevis hittills är biologiska medel reserverade för sådana refraktära fall eller om de förekommer hos patienter med andra systemiska symtom som normalt skulle behandlas med biologiska medel .

Specifikt för IBD är infliximab för närvarande det enda biologiska medlet som är godkänt; många medel undersöks dock och visar sig lovande. I normal tarmslemhinna regleras inflammation av en balans mellan proinflammatoriska cytokiner, TNF alfa, interferon gamma, IL-1, IL-6 och IL-12, och antiinflammatoriska cytokiner, IL-4, IL-10 och IL-11. Därför är var och en av dessa cytokiner ett potentiellt mål för behandling. Det pågår för närvarande undersökningar för att rikta in sig på TNF, leukocytadhesion, polarisering av T-hjälparceller, aktivering av T-celler och nukleär faktor. Biologiska anti-TNF-medel som granskas för Crohns sjukdom inkluderar CDP 571, certolizumab pegol, etanercept, onercept och adalimumab . Även om de flesta studier fokuserar på kontroll av tarminflammation finns det ett fåtal studier som visar goda resultat med infliximab för okulär involvering . Ytterligare studier kommer sannolikt att belysa liknande förbättringar av okulära och andra icke-intestinala manifestationer med andra medel.

Flera av behandlingarna av IBD och andra systemiska inflammatoriska sjukdomar orsakar sekundärt okulär patologi. Den vanligaste gärningsmannen är steroidbehandling. Systemiska och topiska kortikosteroider leder till katarakt, specifikt posteriora subkapsulära katarakt. Katarakt leder till progressiv synförlust som vanligtvis kan korrigeras med kataraktkirurgi. Katarakt hos barn under sju år kan dock leda till irreversibel synförlust. Dessutom klagar barn sällan över synförlust även i allvarliga fall och behöver därför särskilt noggrann uppföljning hos en ögonläkare om de behandlas med steroider. Steroider orsakar också glaukom hos en betydande del av patienterna, vilket leder till irreversibel synförlust . Glaukom har ofta inga symtom förrän i slutskedet och är en vanlig orsak till blindhet. Därför behöver patienter i alla åldrar regelbundna glaukomundersökningar om de tar systemiska steroider. Antikolinerga medel som används för bukkramper i samband med IBD kan orsaka störningar i pupillerna och ackommodationen (närsynsreflex) som kan vara irriterande för patienterna, men som inte orsakar några permanenta skador. Dessa medel orsakar sällan glaukom med vinkelstängning hos mottagliga individer. Cyklosporin, som används vid Crohns sjukdom, har sällan rapporterats orsaka optisk neuropati, oftalmoplegi och nystagmus. Metotrexat byggs upp i tårarna och kan orsaka konjunktival inflammation .

8. Slutsats

IBD är en kronisk systemsjukdom, även om den främst riktar sig mot tarmkanalen. Den underliggande patofysiologin som leder till de okulära manifestationerna av IBD är fortfarande inte väl förstådd. Othalmisk involvering, t.ex. uveit, är särskilt viktig eftersom den sällan kan föregå andra symtom på sjukdomen. Det är därför viktigt att fråga patienter som presenterar en akut främre uveit om feber, buksmärta, blodig diarré, anemi och viktminskning. Om diagnosen IBD kan ställas innan GI-inverkan blir allvarlig kan många långsiktiga konsekvenser av sjukdomen undvikas eller fördröjas. Olika former av ögonpåverkan sammanfaller inte alltid med aktiva tarmflimmer. I de fall då det gör det, vilket är typiskt för episklerit, kan detta dock användas som en indikator på sjukdomsaktivitet som visar på behovet av en mer aggressiv behandling . Behandlingen av okulära manifestationer sträcker sig från kontroll av den underliggande tarminflammationen, topiska steroider, systemiska NSAID, systemiska steroider samt immunosuppressiva och biologiska medel. I refraktära eller svåra fall har behandling med monoklonala antikroppar visat sig lovande. I allvarliga fall som är förknippade med aktiv tarminflammation kan det krävas kirurgisk resektion av tjocktarmen för att lugna den okulära inflammationen. Ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt som involverar ögonläkare, internist och gastroenterolog tjänar dessa patienter bäst.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av denna artikel.