Maurice Burg, M.D.

Dr. Burg är en njurfysiolog som har gjort banbrytande och betydande bidrag till området inom två viktiga områden. För det första uppfann han en metod för att dissekera livskraftiga njurtubuli och perfundera dem in vitro och mäta transporten av ämnen mellan tubularlumen och den peritubulära sidan. Med hjälp av denna metod har han och andra fastställt vad som transporteras av vart och ett av de många olika nefronsegmenten, hur det transporteras och hur transporten regleras. Denna information har varit grundläggande för vår nuvarande förståelse av hur njuren fungerar vid hälsa och sjukdom. För det andra undersöker hans labb för närvarande de mekanismer genom vilka njurcellerna skyddar sig mot de mycket höga interstitiella koncentrationer av salt och urinämne i njurmärgen som driver koncentrationen av urinen.

Dr Burgs grupp har identifierat flera skyddande organiska osmolyter (sorbitol, glycinbetain, glycerophosphocholin (GPC) och myoinositol) som njurcellerna ackumulerar under antidiuresen, och de har klarlagt mekanismerna för hur de ackumuleras. Hög NaCl-halt ökar till exempel syntesen av sorbitol och GPC genom att öka nivåerna av aldosreduktas och neuropatimålesteras (NTE, ett fosfolipas B). Hög NaCl-halt ökar också transporten av glycinbetain och myoinositol in i cellerna genom att öka förekomsten av deras transportörer. Dr Burgs grupp har också identifierat osmotiska responselement (ORE) i generna för aldosreduktas och NTE samt generna för osmolyttransportörer. De studerar för närvarande transkriptionsfaktorn NFAT5:s roll i denna process. Högt salt ökar fosforyleringen av NFAT5, vilket i sin tur stimulerar dess lokalisering till kärnan, dess bindning till OREs och dess transaktiverande aktivitet. Dr Burgs labb har identifierat de aminosyror i NFAT5 som blir fosforylerade, liksom proteinkinaser, fosfataser och andra proteiner som är inblandade. Som en uppföljning av detta håller hans grupp på att belysa NFAT5:s osmotiska reglering på systemnivå och utforskar hur alla fosforylerande enzymer och regleringsfaktorer interagerar. Nyligen har Dr Burgs grupp funnit ytterligare en mekanism som bidrar till en hög salt- och ureainducerad ökning av GPC, nämligen inhibering av fosfodiesteraset GDPD5. De använder för närvarande proteomiska verktyg för att identifiera de posttranslationella modifieringar som är inblandade och de enzymer som är ansvariga.

Laboratoriet har också undersökt den skada som uppstår på njurcellerna vid förhöjda halter av NaCl och urea. Om NaCl eller urea blir för höga dör cellerna genom apoptos; vid lägre nivåer ökar dock dessa ämnen fortfarande reaktiva syrearter (ROS), skadar DNA och försvårar DNA-reparation. Intressant nog bidrar förhöjda ROS och aktiviteten hos DNA-skadereaktionsproteinet ATM till NaCl-inducerad aktivering av NFAT5. Höga NaCl-inducerade DNA-skador är ett allmänt fenomen som inte bara förekommer i njurmedullor utan även i marina ryggradslösa djur och i C. elegans. Det har varit oklart hur cellerna upprätthåller transkription och replikation i närvaro av ökade DNA-brott. Dr Burgs grupp har studerat detta fenomen för att avslöja de mekanismer genom vilka njurcellerna undgår de kända farliga konsekvenserna av ihållande DNA-skador. I detta avseende fann de genom DNA-djupsekvensering att höga NaCl-inducerade DNA-dubbelsträngsbrott förekommer främst i regioner av genomet som saknar gener (”genöknar”).

Dessa fynd är inte bara betydelsefulla för förståelsen av njurarnas funktion, utan de principer som framträder i Dr. Burgs grupp tar också upp det grundläggande problemet med hur celler i alla organismer överlever osmotisk stress som orsakas av uttorkning och av höga salt- och urea-koncentrationer.