L-karnitins betydelse för näringsstatus och ekokardiografisk utveckling av idiopatisk dilaterad kardiomyopati hos barn

ORIGINAL ARTIKEL

Karnitins betydelse för näringsstatus och ekokardiografisk utveckling av idiopatisk dilaterad kardiomyopati hos barn

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Doktorand i medicinska vetenskaper, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Kardiopediatriker, Nationella institutet för kardiologi Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIProfessor i kardiologi, State University of Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Kardiopediatriker, Nationella institutet för kardiologi Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVPhD. Adjungerad professor, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
VE-specialist i pediatrik, Sociedade Brasileira de Pediatria. Barnläkare, intensivvårdsavdelningen, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

Korrespondensadress

ABSTRACT

MÅL: Undernäring är en oberoende markör för död vid idiopatisk dilaterad kardiomyopati. Man analyserade hur införandet av L-karnitin påverkade näringsmässiga och ekokardiografiska parametrar hos barn med idiopatisk dilaterad kardiomyopati.
METODER: Öppen prospektiv studie av 11 barn jämfört med 40 kontroller, matchade med avseende på kön och ålder. Oral L-karnitin (100 mg/kg/dag) gavs utöver standardbehandlingen. 118 vägningar utfördes i L-karnitingruppen och 264 i kontrollgrupperna, och 65 ekokardiografier utfördes i L-karnitingruppen och 144 i kontrollgrupperna. Statistisk analys: chi-två, studentens t-test, ANOVA och Pearsons korrelation. Alpha = 0,05 användes.
RESULTAT: L-karnitingruppen: ålder = 3,82 år, 72,7 % (p = 0,033) under 2 år och kvinnor och 90,9 % (p = 0,001) i funktionsklass III och IV. Inga dödsfall inträffade under perioden. Det fanns ingen skillnad i den ursprungliga viktpercentilen (31,2±8,74 vs. 19,6±21,2) (p = 0,29) eller i z-indexet (-0,68±1,05 vs. -1,16±0,89) (p = 0,24). En ökning av percentilen (p = 0,026) och z-index (p = 0,033) inträffade efter L-karnitin. Det fanns ingen skillnad i ejektionsfraktion vid presentationen (54,9 %±3,8 jämfört med 49,3 %±6,6) (p = 0,19), men LV/SC-massan var högre i L-karnitingruppen (169,12 g/m2±26,24 jämfört med 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). Efter L-karnitin visade ANOVA en ökad ejektionsfraktion (48,3±7 till 67,2±7) (p = 0,044) och LV/CS-massan minskade (164,29g/m2±28,14 till 110,88g/m2±28,88), men utan statistisk signifikans (p = 0,089).
KONKLUSION: Vid idiopatisk dilaterad kardiomyopati hos barn kan tillskott av L-karnitin bidra till näringsmässig återhämtning och förbättring av ejektionsfraktionen, vilket underlättar omvändning av kachexi och hjärtsvikt.

Nyckelord: acetylkarnitin, kongestiv kardiomyopati, barn, undernäring, kongestiv hjärtsvikt, ekokardiografi.

Introduktion

Hjärtsvikt är ett kliniskt syndrom där hjärtats pumpfunktion blir otillräcklig för att tillgodose behovet av syresatt blod som krävs för normal vävnadsmetabolism, inklusive det som krävs för tillväxt- och utvecklingsprocessen1. Bland de viktigaste etiologierna för hjärtsvikt hos barn är medfödda hjärtsjukdomar, reumatiska sjukdomar, arytmier, myokardit och idiopatisk dilaterad kardiomyopati (idDCM)2 särskilt framträdande.

Enligt Världshälsoorganisationen kännetecknas dilaterad kardiomyopati av dilatation och otillräcklig kontraktion av vänster kammare eller båda kamrarna och kan vara idiopatisk, familjär eller genetisk, associerad eller inte associerad med medfödda fel i ämnesomsättningen, viral och/eller immunologisk, alkoholisk/toxisk eller associerad med erkända kardiovaskulära sjukdomar, där graden av myokardisk dysfunktion inte kan förklaras av onormala belastningsförhållanden eller omfattningen av ischemisk skada3. Histologin är ospecifik. Den visar sig vanligen genom hjärtsvikt och är vanligen progressiv. Arytmier, tromboembolism och plötslig död är vanliga och kan inträffa i alla stadier av sjukdomen4-6.

IDMI i den pediatriska gruppen bidrar till ett betydande antal konsultationer och sjukhusinläggningar för hjärtsvikt som inte är förknippad med medfödda hjärtsjukdomar, och under två års ålder står för upp till 29 % av konsultationerna7. Den har en hög dödlighet, med rapporterade siffror i litteraturen som sträcker sig från 16 %8 på 10 år till höga siffror som 49 %9, 66 %10 och till och med 80 %11 på 5 år.

Undernäring är en allvarlig komplikation till kroniska sjukdomar, inklusive cancer, förvärvat immunbristsyndrom och kronisk hjärtsvikt. Det har länge varit känt, ända sedan Hippokrates (460-370 f.Kr.)12 , att viktnedgång, svaghet och dålig motståndskraft mot träning, tillsammans med muskelatrofi, är en del av bilden av hjärtsvikt. Vi har nyligen visat att undernäring är en oberoende markör för död hos barn och ungdomar med IDMC.13

L-karnitin är en kvartär ammoniumförening som underlättar transporten av långkedjiga fettsyror till mitokondrierna. I mitokondrierna går fettsyrorna in i beta-oxidationscykeln och omvandlas till acetylkoenzym A, som sedan går in i Krebscykeln och andningskedjan med energiproduktion14. Vid dilaterad kardiomyopati i samband med metaboliska fel, t.ex. vid beta-oxidationsdefekter och mitokondriella sjukdomar, sker en ackumulering av intermediära organiska syror. L-karnitin konjugerar sig till dessa syror, tar bort dem från mitokondrierna och eliminerar dem via urinen. Behandlingen av dilaterad kardiomyopati som är sekundär till beta-oxidationsdefekter har L-karnitintillskott som en hörnsten.15

Med tanke på ovanstående kan man anta att L-karnitinersättning som ett komplement i behandlingen av patienter med IDMC som inte är förknippade med beta-oxidationsdefekter skulle kunna förbättra den energimässiga/metabola prestandan hos de återstående kardiomyocyterna och skelettmuskelcellerna. En sådan effekt skulle kunna fördröja och till och med vända den kachexibild som är så vanlig hos patienter med svår hjärtsvikt.

Syftet med den här studien är att analysera återverkan på näringsparametrar av införandet av L-karnitin som adjuvant i behandlingen av barn och ungdomar med IDMC, förutom att analysera effekterna av L-karnitin på vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) och vänsterkammarens massa/kroppsytan, utvärderade med 2D-echokardiografi.

Kasuistik och metoder

Öppen prospektiv studie med 51 barn (1999 till 2004) med IDMC, utförd vid det nationella kardiologiska institutet Laranjeiras. Inklusionskriterierna var förekomst av hjärtsvikt i samband med kardiomegali på teleradiografi i bröstet och/eller dilatation av vänster kammare med minskad kontraktilitet på ekokardiografi. Patienter med medfödda hjärtsjukdomar, avvikande ursprung av kranskärl, familjär kardiomyopati, medfödda fel i ämnesomsättningen, Kawasakis sjukdom, ventrikulär arytmogen kardiomyopati, ischemisk skada vid nyfödd asfyxi eller efter kardiorespiratorisk återupplivning uteslöts, användning av antineoplastiska läkemedel, primära arytmier, medfödda orovalvulära defekter eller från reumatiska sjukdomar, neuromuskulära sjukdomar, hypertoni, sepsis, hiv-infektion, Chagas sjukdom och difteri.

Bland de 51 patienterna valdes 11 patienter slumpmässigt ut för att få L-karnitin och jämfördes med 40 patienter som inte fick läkemedlet, matchade med avseende på kön, ålder och funktionsklass (NYHA) vid insjuknandet. Oralt L-karnitin gavs i en dos på 100 mg/kg/dag, utöver standardbehandling för hjärtsvikt (digoxin, furosemid, spironolakton, kaptopril och aspirin). Patienterna fick näringsvägledning av nutritionstjänsten i början av uppföljningen och var tredje månad, med anpassning av kosten till åldern. Under 39 månaders utveckling gjordes 118 vägningar i L-karnitingruppen och 264 vägningar i kontrollgruppen. Med hjälp av EPINUT 2.0 – antropometri-modulen i CDC:s (Centers for Disease Control and Prevention) programvara Epi-Info 6.04c beräknades viktpercentilen och standardavvikelsen (SD) (z-index) för patienternas ålder och kön. Som diagnostiskt kriterium för undernäring ansågs vikt under andra SD (eller z < -2) eller under femte percentilen. Förutom vägning utfördes serieekokardiografier i samband med uppföljningen av patienterna. LVEF och vänsterkammarmassa/kroppsyta (LV/SC-massa) mättes. Under observationsperioden utfördes 209 ekokardiografier, 65 i L-karnitingruppen och 144 i kontrollgruppen.

Statistisk analys utfördes med hjälp av programvaran CDC Epi-Info 6.04 och Statistica 6.0 från Statsoft Inc. Dikotoma data utvärderades med hjälp av X² (chi-square) och, när det var tillämpligt, beräknades 95 % konfidensintervallet (95 % CI). Beskrivande data uttrycktes som medelvärde ± SD och värdeintervall och analyserades med hjälp av Students t-test. Tidsberoende kontinuerliga variabler bedömdes genom variansanalys (ANOVA) för obalanserade data med upprepade åtgärder, med gruppering (L-karnitin jämfört med kontroll) efter den tid som förflutit under utvecklingen. Analysen av en enda kontinuerlig variabel över tiden utfördes med hjälp av en enkel ANOVA. Korrelationen mellan kontinuerliga variabler utfördes med Pearsons metod. Alpha = 0,05 och beta = 0,80 användes.

Etiska aspekter: Tillstånd erhölls från den forskningsetiska kommittén vid det nationella kardiologiska institutet Laranjeiras och delstatsuniversitetet i Rio de Janeiro för att genomföra denna studie.

Resultat

I L-karnitingruppen var medelåldern 3,82 år (0,3-15,4), 72,7 % (95 % KI = 39,3-92,7 %) (p = 0,033) var yngre än 2 år, kvinnor och 45,4 % (95 % KI = 18,1-75,4 %) (p = 0,67) vita. De flesta patienterna (90,9 %; 95 % KI = 57,1-99,5 %) var svåra, funktionsklass III och IV (p = 0,001), och inga dödsfall inträffade under perioden. Det fanns ingen skillnad (kontroll jämfört med L-karnitin) i initial viktpercentil (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) och z-index (-0,68±1,05 jämfört med -1,16±0,89) (p = 0,24). Den genomsnittliga utvecklingstiden innan L-karnitin började användas var 8,6±5,7 månader. Efter införandet av L-karnitin visade ANOVA en progressiv ökning av viktpercentil (38,7±10,9 till 73,9±21,2) och z-index (-0,23±0,46 till 0,68±0,80), med statistisk signifikans i förhållande till kontrollerna: viktpercentil (p = 0,026) och z-viktsindex (p = 0,033) (figurerna 1 och 2). I kontrollgruppen visade dock en enkel ANOVA ingen signifikans för viktpercentil (31,2±8,9 till 35,3±25,0) (p = 0,54) och z-index (-0,68±0,41 till -0,72±1,16) (p = 0,52). Det fanns en positiv korrelation i L-karnitingruppen för viktpercentil (r = 0,43 – p < 0,001) och z-index (r = 0,44 – p < 0,001), men ingen korrelation observerades i kontrollgruppen för percentil (r = 0,09 – p = 0,25) eller z-index (r = 0,11 – p = 0,15).

Echokardiogrammet vid presentationen visade ingen signifikant skillnad (kontroll jämfört med L-karnitin) i LVEF (54,9 %±3,8 jämfört med 49,3 %±6,6) (p = 0,19), men massan av vänster kammare/kroppsyta (LV/BS-massa) var högre i gruppen som fick L-karnitin jämfört med kontrollerna (169,12 g/m2±26,24 jämfört med 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), vilket avslöjar en mer uttalad kardiomegali vid presentationen i denna grupp. Efter införandet av L-karnitin visade ANOVA en progressiv ökning av LVEF (48,3±7 till 67,2±7) (p = 0,044), vilket avslöjade en förbättring av hjärtats prestanda (figur 3). I L-karnitingruppen minskade LV-massan (164,29g/m2±28,14 till 110,88g/m2±28,88), men denna minskning uppnådde inte statistisk signifikans (p = 0,089) jämfört med kontrollgruppen (figur 4).

Diskussion

Myokardkontraktilitet är i första hand beroende av lipidmetabolism i mitokondrierna för att ge energi (ATP), medan glukos och laktat är mindre viktiga energikällor. Oxidation av fettsyror är en komplex process som omfattar 20 steg och 18 enzymer. De viktigaste stegen omfattar fettsyras inträde i mitokondrierna, karnitincykeln, beta-oxidation, Krebscykeln och fosforylering av ATP15.

L-karnitin har kardioprotektiva effekter vid hypoxi och oxidativ stress i samband med olika hjärtsjukdomar. Dess användning var fördelaktig vid återhämtning av vuxna patienter med hjärtinfarkt, angina pectoris och hjärtsvikt. Rizos visade en bättre treårsöverlevnadskurva hos vuxna patienter med dilaterad kardiomyopati som fick tillskott av L-karnitin (2 g/dag) jämfört med kontrollgruppen16. Författaren konstaterar att L-karnitin har potential för långtidsbehandling av dilaterad kardiomyopati. Vid måttlig till svår hjärtsvikt ökar toleransen för övningar17.

Kontroll av hjärtsvikt med konventionell medicinering (digoxin, furosemid, spironolakton och captopril) möjliggör bättre matupptagning genom att minska ödemet i tarmslingorna, bättre energiutnyttjande och förbättrad vävnadsperfusion. Som ett resultat av dessa faktorer sker en näringsmässig återhämtning med en återgång av medelvikten till nära den 50:e percentilen och av z-indexet till nära 0, vilket framgår av figurerna 1 och 2. Med tanke på dessa läkemedels gynnsamma effekter på den näringsmässiga återhämtningen genom kontroll av hjärtsvikt, väntade man i genomsnitt 9 månader med att införa L-karnitin. I figurerna 1 och 2 betraktas tidpunkten för införandet av L-karnitin som utvecklingstiden 0 på abscisserna. Medelvikten ökade ytterligare till nära den 75:e percentilen och z-indexet ökade till nära 0,70 i L-karnitingruppen, utan några förändringar i den kardiovaskulära medicineringen. Denna extra viktökning förekom inte i kontrollgruppen, vilket tyder på att det är en positiv effekt av L-karnitin.

Den extra viktökningen i L-karnitingruppen kan bero på ökad muskelmassa eller bara fettvävnad. Även om detta inte var syftet med studien utfördes mätningar av triceps- och bukhinnans tjocklek och dessa visade inte på fetma till följd av introduktionen av L-karnitin. Viktökningen berodde främst på ökad muskelmassa, vilket ökar träningskapaciteten18.

L-karnitin visade sig vara fördelaktigt för ekokardiografiska parametrar, med ökad LVEF och potentiell minskning av vänsterkammarmassan. Eftersom det inte sker någon regenerering av kardiomyocyter i IDMC:s patofysiologi beror ökningen av utstötningsfraktionen troligen på att de återstående kardiomyocyterna har en bättre energi- och metabolisk prestanda, med större muskelkraftsgenerering per kontraktila enhet. Minskningen av vänsterkammarmassan/kroppsytan återspeglar den lägre vänsterkammarhypertrofin, som inte längre är nödvändig för att kompensera det kontraktila underskottet.19

Vi får inte glömma att kardiomyopati på grund av ett medfött fel i ämnesomsättningen inte bara förekommer i dilaterad form, utan även i familjär hypertrofisk form, vilket framgår av rapporten av Lev et al.20. Hypertrofisk kardiomyopati utvecklas dock med adekvat näringsstatus. I litteraturen finns inga referenser till användning av L-karnitin vid behandling av den hypertrofiska formen som inte är förknippad med medfödda fel i ämnesomsättningen.

Den aktuella studien tyder på att tillskott av L-karnitin kan bidra till näringsåterhämtning, vilket underlättar omvändningen av den vanliga kachexibildningen vid hjärtsvikt. Detta tillskott bör påbörjas tidigt, efter insamling av material för diagnos av medfödda ämnesomsättningsfel, eftersom tillskott av L-karnitin inte är fördelaktigt vid vissa former av medfödda ämnesomsättningsfel21. Införandet av L-karnitin i början av behandlingen av dilaterad kardiomyopati i den pediatriska gruppen, efter att ha uteslutit de former av medfödda ämnesomsättningsfel där tillskott av L-karnitin inte har visat sig vara fördelaktigt, har potential att påskynda återhämtningen av näringsstatusen och hjälpa till att förebygga eller vända kachexi, som varje patient med hjärtsvikt kan utveckla.

Referenser

1. Talner NS. Hjärtsvikt. I: Moss AJ, Adams FH. Hjärtsjukdomar hos spädbarn, barn och ungdomar. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. s. 1746-73.

2. O’Laughlin MP. Hjärtsvikt hos barn. Pediatr Clin North Am. 1999;46:263-73.

3. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996;93:841-2.

4. Günthard J. Dilaterad kardiomyopati hos barn och tromboembolism. Eur J Pediat.r 1997;156:3-6.

5. Chang YC. Vänsterkammartrombier hos barn med dilaterad kardiomyopati. J Formos Med Assoc. 1995;94:469-73.

6. Berger S. Plötslig hjärtdöd hos spädbarn, barn och ungdomar. Pediatr Clin North Am. 1999;46:221-34.

7. Matitiau A, Perez-Atayde A, Sanders SP, Sluysmans T, Parness IA, Spevak PJ, et al. Infantile dilaterad kardiomyopati – relation mellan utfallet och vänsterkammarmekanik, hemodynamik och histologi vid presentationen. Circulation. 1994;90:1310-8.

8. Friedman RA, Moak JP, Garson A. Clinical course of idiopathic dilated cardiomyopathy in children. J Am Coll Cardiol. 1991;18:152-6.

9. Arola A, Tuominen J, Ruuskanen O, Jokinen E. Idiopatisk dilaterad kardiomyopati hos barn: prognostiska indikatorer och resultat. Pediatrics. 1998;101:369-76.

10. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, Gersh BJ, Tajik AJ. Idiopatisk dilaterad kardiomyopati hos unga: klinisk profil och naturlig historia. J Am Coll Cardiol. 1985;6:1126-31.

11. Akagi T, Benson LN, Lightfoot N, Chin K, Wilson G, Freedom RM. Naturlig utveckling av dilaterad kardiomyopati hos barn. Am Heart J. 1991;121:1502-6.

12. Katz AM, Katz PB. Hjärtsjukdomar i Hippokrates verk. Br Heart J. 1962;24:257-64.

13. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Tura BR. O Impacto da desnutrição na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância. J Pediatr (Rio J). 2004;80:211-6.

14. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A. Familjär karnitintransportördefekt: en behandlingsbar orsak till kardiomyopati hos barn. Am Heart J. 2000;139:S96-106.

15. Helton E, Darragh R, Francis P, Fricker FJ, Jue K, Koch G, et al. Metaboliska aspekter av hjärtmuskelsjukdom och en roll för L-karnitin vid behandling av kardiomyopati hos barn. Pediatrics. 2000;105:1260-70.

16. Rizos I. Rollen av defekter i energimetabolismen vid kardiomyopati: från medfödda fel till ischemi. Am Heart J. 2000;139:S120-3.

17. Pauly DF, Pepine CJ. Karnitins roll vid dysfunktion i hjärtmuskeln. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S35-43.

18. Hoppel C. Karnitins roll i normal och förändrad fettsyrametabolism. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S4-12.

19. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Cunha MO. O impacto da L-carnitina nos parâmetros ecocardiográficos da cardiomiopatia dilatada na infância . Rev Socerj. 2005;18 Suppl A:S100.

20. Lev D, Nissenkorn A, Leshinsky-Silver E, Sadeh M, Zeharia A, Garty BZ, et al. Kliniska presentationer av mitokondriella kardiomyopatier. Pediatric Cardiology. 2004;25:443-50.

21. Venditti CP, Stanley CA. Defekter i metabolismen av lipider. I: Behrman N. Textbook of Pediatrics. 17th ed. St. Louis: Elsevier; 2004. s. 433-7.