Löksextrakt

Aged Garlic Extract

En alternativ vitlökskälla som är luktfri och rikare på antioxidanter än färska vitlökslökar är AGE, ett av de mest kända vitlökstillskotten. AGE är en koncentrerad form av bearbetad vitlök som i ett antal vetenskapliga studier har visat sig vara säker och effektiv när det gäller att ge hälsofördelar. De ytterligare biologiska effekter såsom hepatoprotektiva, immunförstärkande, cancerbekämpande och kemopreventiva aktiviteter som tillskrivs AGE kan bero på föreningar såsom S-allylcystein (SAC), S-allylmercaptocystein (SAMC), N(α)-fruktosylarginin (FruArg), saponiner m.fl. som bildas under den långvariga extraktionsprocessen. Det är inte nödvändigt att vitlökspreparat innehåller luktande föreningar som thiosulfinater (t.ex. allicin) för att vara effektiva; de bryts ner och försvinner under all bearbetning. Även om allicinliknande övergående komponenter inte är direkt aktiva, tyder tillgängliga data på att ett allicinfritt vitlökspreparat som är standardiserat med en biotillgänglig komponent som SAC är aktivt och att olika effekter av vitlök kan tillskrivas det (Amagase, 2006).

AGE har många olika biologiska aktiviteter, bland annat immunmodulerande och antioxidativa effekter. Den används som en viktig komponent i receptfria tonika och läkemedel mot förkylning eller kosttillskott. AGE saluförs under handelsnamnet Kyolic av Wakunaga Company (Japan). AGE framställs, som namnet antyder, genom åldrande av vitlök; färsk vitlök skärs i skivor, macereras och förvaras i 15-25 % etanol vid rumstemperatur i 18-20 månader (Lawson, 1993). Inkubationsmediet eller extraktet filtreras sedan och koncentreras till torrhet och förvaras vid -20°C för vidare studier. Kemiska förändringar uppstår när vitlöksextrakt lagras under lång tid (Lawson och Wang, 1995). Föreningar som allicin, γ-glutamyl-S-1-propenylcystein, har visat sig minska under åldrandet. AGE är rikare på antioxidanter än andra kommersiella vitlökspreparat och färsk vitlök (Wang et al., 2015), och det ökar också de cellulära antioxidanterna, inklusive glutation som bidrar till att upprätthålla ett friskt immunförsvar och förebygger läkemedelstoxicitet, och peroxidaser som eliminerar giftiga peroxider. OS-föreningarna, SAC och SAMC, som endast produceras under åldrandeprocessen, är ansvariga för den antioxidativa aktiviteten hos AGE.

Kyo et al. (1997) undersökte effekten av AGE på mastcellers och aktiverade T-lymfocyters funktion med hjälp av in vitro histaminfrisättningssystemet, in vivo IgE-medierat hudreaktionssystem och in vivo reaktionssystem i sen fas. De observerade resultaten tyder på att applicering av AGE direkt eller indirekt skulle kunna modifiera funktionen hos mastceller, basofiler och aktiverade T-lymfocyter som spelar en ledande roll i allergiska kaskadreaktioner inklusive inflammation.

I en studie om effekten av AGE på NO-produktion (mätt som NO-metaboliterna nitrit och nitrat) i musplasma ökade AGE (2,86 g/kg, p.o.) temporärt NO-produktionen med 30-40 % från 15 till 60 minuter efter administrering (Morihara et al., 2002). Dessa författare drar slutsatsen att AGE ökade NO-produktionen genom att aktivera konstitutivt NO-syntas, men inte inducerbart NO-syntas, och att det kan vara ett användbart tillskott för att förebygga kardiovaskulära sjukdomar.

AGE, extraherat i mer än 10 månader, är mindre irriterande och mindre giftigt (Lawson och Wang, 1995). Flera experimentella studier har visat att AGE har antioxidativa, antistress-, immunmodulerande, kardiovaskulära och hepatoprotektiva egenskaper (Kasuga et al., 2001). Kyo et al. (1998) fann att AGE skulle kunna vara en viktig immunmodifierare, som upprätthåller homeostasen i immunfunktionerna, och skulle kunna uppvisa antitumöraktiviteter genom immunmodulering. Följaktligen stimulerade AGE proliferationen av mjältceller från mus och frisättningen av cytokiner (IL-2, TNF-α och IFN-γ), ökade NK-aktiviteterna och ökade fagocytosen hos peritoneala makrofager. AGE-behandling stimulerade också lymfocyternas reaktivitet som svar på cytokiner eller mitogener.

I den psykologiska stressmodellen förhindrade AGE signifikant minskningen av mjältevikten och återställde minskningen av anti-fårröda blodkroppar (SRBC) hemolytiska PFC:er som orsakats av den elektriska stressen; dessa resultat indikerade att psykologisk stress kvalitativt och kvantitativt försämrar immunfunktionen, och att AGE är ytterst användbart för att förebygga psykologiskt inducerade skador (Kyo et al., 1999). I den IgE-medierade allergiska musmodellen minskade AGE signifikant den antigenspecifika öronsvullnad som inducerades av picrylkloridapplicering på örat och i.v. administrering av antitrinitrofenylantikropp (Kyo et al., 2001). I den transplanterade karcinomcellsmodellen hämmade AGE signifikant tillväxten av Sarcoma-180 (allogena) och LL/2 lungkarcinom (syngena) celler som transplanterats till möss. Samtidigt observerades ökningar av NK- och mördaraktiviteter hos mjältceller hos Sarcoma-180-bärande möss som fick AGE.

För att bekräfta effekterna av AGE på kolorektala adenom (n=51) genomförde Tanaka et al. (2004) en dubbelblind, randomiserad studie där man använde sig av dosgrupper med hög AGE-dos (AGE 2,4 mL/dag) och låg AGE-dos (AGE 0,16 mL/dag). Antalet och storleken på adenom före intag (0 månad) samt 6 och 12 månader efter intag indikerade en potentiell suppressiv effekt på kolorektala adenom. Resultaten tyder på möjligheten av förebyggande och terapeutiska effekter av AGE på kolorektala adenom, även om det är nödvändigt att undersöka dessa i större och mer långsiktiga försök (Tanaka et al., 2004, 2006).

I en randomiserad dubbelblind studie av patienter (n=50) med inoperabel kolorektal-, lever- eller bukspottkörtelcancer gavs AGE till en grupp och placebo till en annan grupp under 6 månader. Även om ingen skillnad observerades i livskvaliteten ökade både antalet NK-celler och NK-cellsaktiviteten signifikant i AGE-gruppen (Ishikawa et al., 2006); denna särskilda studie visade att administrering av AGE till patienter med avancerad cancer i matsmältningssystemet förbättrade NK-cellsaktiviteten. AGE undertryckte proliferationen av tre cellinjer för kolorektalcancer (HT29, SW480 och SW620) på samma sätt, men den invasiva aktiviteten hos endast SW480- och SW620-cellerna hämmades av AGE (Matsuura et al., 2006). Dessa resultat indikerade att AGE kunde förhindra tumörbildning genom att hämma angiogenes genom att undertrycka endotelcellernas motilitet, proliferation och tubbildning. Matsuura et al. (2006) föreslår att AGE skulle vara ett bra kemopreventivt medel för kolorektalcancer på grund av dess antiproliferativa verkan på kolorektala karcinomceller och hämmande aktivitet på angiogenes.

Den kemopreventiva effekten av AGE på koloncancerogenes och cellproliferation hos 1,2-dimetylhydrazin (DMH)-inducerade kolonneoplastiska råttor har undersökts (Katsuki et al., 2006). Råttor fick veckovisa injektioner av DMH (20 mg/kg, s.c.) i 20 veckor och utfodrades antingen med en basal diet eller en diet som innehöll 4 % AGE. Serum från AGE-behandlade råttor innehöll påvisbar SAC. AGE-dieten minskade signifikant antalet tjocktarmstumörer och aberrant crypt foci (ACF) jämfört med basaldieten; dessa resultat tyder på att AGE har en kemopreventiv effekt på tjocktarmscancerogenes genom undertryckande av cellproliferation.

Effekten av i.p. administrering av AGE på en etablerad allergisk luftvägsinflammation hos BALB/c-möss undersöktes (Zare et al., 2008). Resultaten visade att AGE orsakade en signifikant minskning av de utmärkande kriterierna för nivåer av allergisk luftvägsinflammation som omfattade eosinofilprocent i lavage, eosinofiler i peribronkiell lunga, IgG1-nivå i lavage och serum, grad av slemproducerande gobletceller samt peribronkiell och perivaskulär inflammation. Zare et al. (2008) drar slutsatsen att AGE har potential att dämpa inflammatoriska drag av allergisk luftvägsinflammation i en murinmodell.

Expression av CD36 scavengerreceptorer på makrofager är involverad i upptag av oxiderade lågdensitetslipoproteiner och skumcellsbildning under utveckling av aterosklerotiska lesioner. Morihara et al. (2010) undersökte effekterna av AGE, som ökar cellulära totala tioler och glutationskoncentrationer, på CD36-uttryck i mänskliga monocyter eller makrofager (THP-1-celler och primära mänskliga monocyter). Deras data tyder på att AGE hämmar CD36-uttrycket genom att modulera peroxisome proliferator activator receptor gamma (PPARgamma) i mänskliga makrofager och monocyters differentiering till makrofager.

I Kunming-möss med murin förmakscancer visade det sig att vid administrering av ålderns svart vitlöksextrakt (ABGE) intraperitonealt i två veckor observerades betydande antitumoreffekter av ABGE, såsom tillväxthämning av inokulerade tumörer (Wang et al, 2012). Ytterligare undersökningar av superoxiddismutas i serum, glutationperoxidas, IL-2 och de ökade indexen för mjälte och thymus indikerade att ABGE:s anticancerverkan kan bero på dess antioxidativa och immunmodulerande effekter.

I nyligen genomförda studier har det visats att administrering av AGE (100 mg/kg, i.p.) resulterade i förbättrade immunsvar mot subkutant implanterade WEHI-164 fibrosarkomtumörer hos BALB/c-möss (Fallah-Rostami et al, 2013; Tabari och Ebrahimpour, 2014). Möss som fick AGE har betydligt längre överlevnadstid jämfört med kontrollmöss. Den hämmande effekten på tumörtillväxten sågs hos AGE-behandlade möss. CD4+/CD8+-förhållandet och in vitro IFN-γ-produktion av splenocyter ökade signifikant i AGE-gruppen. WEHI-164-specifik cytotoxicitet hos splenocyter från AGE-möss var också signifikant ökad.

Naltrexon (NTX), en opioidreceptorantagonist, har immunmodulerande och antitumör effekter. Nyligen fann man att AGE (100 mg/kg, i.p.) visade synergistiska effekter med NTX (0,5 mg/kg, i.p.) på hämning av WEHI-164 fibrosarkomtumörtillväxt och ökning av överlevnadstiden (Ebrahimpour et al., 2013). Möss som fick AGE+NTX hade betydligt längre överlevnadstider jämfört med möss som behandlades med enbart AGE eller NTX; en ökad hämmande effekt på tumörtillväxt sågs i kombinationsbehandlingsgruppen. Förhållandet CD4+/CD8+ och in vitro IFN-γ-produktion från splenocyter ökade signifikant i AGE+NTX- och NTX-grupperna. WEHI-164-specifik cytotoxicitet hos splenocyter var också signifikant ökad i AGE+NTX-behandlade möss.

I gruppen F344-råttor med DMH-inducerad karcinogenes som fick en basal diet som innehöll 3 % w/w AGE, minskade antalet ACF utan några förändringar i grov tumörpatologi (Jikihara et al., 2015). AGE visade ett lägre antal adenom- och adenokarcinomlesioner genom histologisk analys; immunohistokemisk färgning visade att AGE undertryckte den proliferativa aktiviteten i adenom- och adenokarcinomlesioner, men visade ingen effekt på normal kolonmukosa. Vidare visade författarna att AGE fördröjde cellcykelutvecklingen genom att nedreglera cyklin B1- och cdk1-uttrycket via inaktivering av NF-κB i humana kolorektalcancerceller, men inducerade inte apoptos.

Innate immunceller ansvarar för den inflammation som är nödvändig för att döda patogener; två medfödda lymfocyter -γδ-T- och NK-celler – tycks vara känsliga för kostmodifikation. Nantz et al. (2012) gjorde en studie av effekten av AGE på cellproliferation och aktivering och inflammation, och om dessa förändringar påverkade förekomsten och svårighetsgraden av förkylningar och flu. Efter 45 dagars AGE-konsumtion (2,56 g AGE/dag) eller placebotillskott prolifererade γδ-T- och NK-cellerna bättre och var mer aktiverade än cellerna från placebogruppen hos friska mänskliga deltagare (n=120; 21-50 år) under förkylnings- och influensasäsongen. Efter 90 dagar, även om antalet sjukdomar inte skiljde sig signifikant åt, uppvisade AGE-gruppen minskad förkylnings- och flu allvarlighetsgrad, med en minskning av antalet: (1) symtom, (2) dagar deltagarna fungerade suboptimalt och (3) missade arbets-/skoledagar. Dessa resultat tyder på att AGE-tillskott kan förbättra immuncellsfunktionen och kan delvis ligga bakom den minskade svårighetsgraden av förkylning och flu som rapporterades, kanske med mindre medföljande inflammation (Nantz et al, 2012; Percival, 2016).

Immunmodulerande egenskaper hos OS-föreningar i Aged Garlic Extract (AGE)

Lee et al. (1994) visade att thioallylföreningar, naturliga beståndsdelar i vitlök och/eller AGE och som är kända för att hämma maligna celler, även kan minska spridningen av normala celler. OS-föreningar i vitlök hämmar aktivering av cancerframkallande ämnen, förstärker fas 2-avgiftningsprocesser, orsakar cellcykelstopp i G2/M-fasen, stimulerar den mitokondriella apoptotiska vägen och ökar acetyleringen av histoner (Iciek et al., 2009). Vidare har dessa forskare presenterat andra föga kända aspekter av OS-föreningars molekylära verkan, som modulering av cellulärt redoxtillstånd, inblandning i signaltransduktion och posttranslationell modifiering av proteiner med sulfansvavel eller genom bildning av blandade disulfider (S-thiolationsreaktioner).

Förmågan hos OS-föreningar att hindra cancercellers proliferation och livskraft korrelerar nära med längden på svavelkedjan. Tillgängliga uppgifter stöder en mekanism för mitotiskt stopp av cancerceller på grund av förändringen av mikrotubuli-nätverket, troligen som en följd av den höga reaktiviteten hos svavelatomer mot tiolgrupperna i olika cellulära makromolekyler som kontrollerar viktiga regleringsfunktioner (Cerella et al,

ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) är en viktig mediator för kolesterolutflöde till apoA-I i lipidbelastade makrofager, vilket är det första steget i den omvända kolesteroltransporten in vivo och ett kritiskt steg för att förebygga ateroskleros; ett ökat ABCA1-uttryck kan hämma bildandet av skumceller och därmed minska den aterogena risken. I en studie visades att SAC kan öka ABCA1-uttrycket i humana THP-1-makrofager och kan vara fördelaktigt för att främja omvänt kolesterolutflöde (Malekpour-Dehkordi et al., 2013).

Schäfer och Kaschula (2014) har nyligen föreslagit en koppling mellan den immunmodulerande aktiviteten hos vitlökens OS-föreningar och förebyggande av cancer. De antar att vitlök framkallar antiinflammatoriska och antioxidativa reaktioner som hjälper till att förbereda organismen för utrotning av en framväxande tumör. I en nyligen genomförd studie undersökte Yoo et al. (2014) effekten av åldrad svart vitlök (ABG) på inhiberingen av IgE-medierat allergiskt svar i RBL-2H3-celler och passiv kutan anafylaxi in vivo. Dessa författare drar slutsatsen att ABG undertrycker det allergiska svaret, och mekanismen för dess antiallergiska verkan kan involvera undertryckningar av Syk, cytosoliskt fosfolipas A2 (cPLA2), 5-lipoxygenas (5-LO) och cyklooxygenas-2 (COX-2). De antiallergiska effekterna av ABG, etylacetat-extrakt eller en aktiv fraktion av ABG tyder på att de kan vara användbara som funktionella livsmedel för allergiska sjukdomar (Yoo et al., 2014).

I en nyligen genomförd studie undersöktes effekten av SAC och S1PC på intestinal IgA-produktion (Suzuki et al., 2016). S1PC ökade IgA-produktionen i musmjölkslymfocyter i kultur, men SAC var däremot ineffektivt. Dessutom ökade oral administrering av S1PC till möss i fem dagar IgA-nivån i tarmsköljvätskan och antalet IgA-producerande celler i Peyers fläckar. Dessutom inducerade S1PC uttrycket av X-box binding protein 1 (Xbp1) mRNA, en inducerare av plasmacellsdifferentiering, i Peyer’s patches. Dessa resultat tyder på att S1PC ökar antalet IgA-producerande celler via förstärkning av Erk1/2-medierat Xbp1-uttryck i tarmen (Suzuki et al, 2016).

Immunmodulerande egenskaper hos proteiner i AGE

Morioka et al. (1993) rapporterade att proteinfraktionen av AGE ökade NK-cellernas aktivitet och makrofagernas cytotoxicitet mot tumörceller; proliferationen av humana lymfocyter medierad av IL-2 och con A ökade också.

En undersökning av de förändringar som sker i proteinfraktionen under åldrande av vitlök visar att protein gradvis frigörs i supernatanten upp till en period av 4 veckor; därefter stabiliseras proteinkoncentrationen vid ~2 mg/mL (fig. 14.3, kurva A). Vid återextraktion av den kvarvarande vitlöken efter filtrering och lufttorkning konstaterades att protein återigen frigörs, om än långsammare, och proteinkoncentrationen stabiliseras vid ~0,5 mg/ml efter 5 månader (figur 14.3, kurva B). Vid SDS-PAGE-analys av AGE vid olika tidpunkter fann man att endast tre större proteiner i 12-14 kDa-regionerna sågs; typiskt sett erhölls ~25 mg protein från AGE, med utgångspunkt från 100 g rå vitlök (Chandrashekar och Venkatesh, 2009). Tre proteiner separerades genom Q-Sepharose-kromatografi vid pH 8, nämligen QA-1, QA-2 och QA-3, som alla uppvisade immunmodulerande och mannosbindande aktiviteter; QA-2 uppvisade dock den högsta mitogena aktiviteten. QA-2 och QA-1 ImP:s identitet med vitlökslektinerna ASA I respektive ASA II har bekräftats genom specifik hemagglutineringsaktivitet (fig. 14.4). Även om QA-3 uppvisar mitogen aktivitet saknar den hemagglutineringsaktivitet, troligen på grund av avsaknaden av en underenhet i homodimern (Chandrashekar och Venkatesh, 2009).

Figur 14.3. Proteininnehållet i supernatanten under åldrande eller återextraktion av vitlök i 25 % etanol vid 25 °C. Protein kvantifierades genom Bradfordanalys. Kurva (A): Kvantifiering av protein under åldrande av vitlök i 25 % etanol vid 25 °C; x-axeln visas i veckor. Kurva (B): Kvantifiering av protein i återextraherad resterande vitlök; x-axeln bör noteras som månader i stället för veckor.

Figur 14.4. Flödesschema för isolering av fruktaner med låg molekylvikt (<3 kDa; LF) och fruktaner med hög molekylvikt (>3,5 kDa; HF) från åldrat vitlöksextrakt. ASA I och ASA II betecknar vitlökslektiner (Allium sativum agglutininer I och II) som finns både i ålderns vitlöksextrakt (Chandrashekar och Venkatesh, 2009) och i rå vitlök (Clement et al., 2010).

Källa: Återgivet med tillstånd från Chandrashekar, P.M., Prashanth, K.V., Venkatesh, Y.P., 2011. Isolering, strukturell kartläggning och immunmodulerande aktivitet av fruktaner från äldre vitlöksextrakt. Phytochemistry 72, 255-264. © 2010 Elsevier Ltd.

Ahmadabad et al. (2011) visade att det semipurifierade 14 kDa-proteinet som isolerats från AGE ökade uttrycket av CD40-molekylen på dendritiska celler (DCs) som isolerats från mjälten hos BALB/c-möss, men påverkade inte CD86- och MHC-II-molekylerna. Dessutom noterades inga signifikanta skillnader mellan de pulsade DC:erna med 14 kDa-protein och de icke-pulsade DC:erna i testet för allogen blandad lymfocytreaktion (Ahmadabad et al., 2011). Daneshmandi et al. (2011) bedömde effekten av proteinfraktioner från vitlök på peritoneala makrofager och fann att de renade 14- och 47 kDa-proteinfraktionerna inte visar någon signifikant proliferation av stimulerade makrofager. Både 14- och 47-kDa-proteinfraktionerna undertryckte signifikant produktionen av NO från makrofager. Cytotoxiciteten hos makrofagernas supernatant på WEHI-164 fibrosarkomceller påverkades inte av vitlöksproteinfraktionerna. Det verkar som om både 14- och 47 kDa fraktioner av AGE kan undertrycka NO-produktionen från makrofager, visar ingen cytotoxisk effekt på makrofager och ökar inte makrofagernas tumördödande egenskaper.

I en annan studie utvärderades effekten av det renade 47 kDa-proteinet som extraherats från AGE på uttrycket av DC-ytemarkörer (Hasan et al., 2012). De 47 kDa-proteinbehandlade DCs sänkte uttrycket av DC-mognadsmarkörer inklusive CD40, CD86 och MHC-II i jämförelse med obehandlade DCs, men ingen statistisk skillnad mellan de två grupperna observerades. Vid behandling av DCs med 47 kDa-protein nedreglerade DCs uttrycket av kostimulerande och MHC-II ytmolekyler, vilket liknar den tolerogena DC-fenotypen. Baserat på dessa resultat föreslår Hasan et al. (2012) att 47 kDa-proteinet kan användas som en potentiell kandidat för att generera tolerogena DCs in vitro.

Immunmodulering av fruktaner i AGE

Mängden fruktaner i AGE representerar en mycket liten fraktion (0,22 %) av de totala fruktanerna i rå vitlök. Både fruktaner med hög molekylvikt (>3,5 kDa; HF) och fruktaner med låg molekylvikt (<3 kDa; LF, oligosackarid med 10 enheter) har isolerats från AGE (fig. 14.4); NMR-strukturanalysen visade att båda har (2→1) β-d-fructofuranosylbindningar som är kopplade till en terminal glukos i den icke-reducerande änden och β-d-fructofuranosylförgreningar på dess ryggrad (Chandrashekar et al., 2011). Både HF och LF uppvisade mitogen aktivitet och aktivering av makrofager inklusive fagocytos; dessa in vitro-aktiviteter var jämförbara med kända polysackaridimmunostimulatorer som zymosan och mannan. Detta var det första beviset på att fruktaner som härrör från AGE har immunmodulerande egenskaper.

Lökfruktaner som isolerats från AGE (kallade åldrade vitlöksfruktaner eller AGF) ger upphov till ett signifikant humoralt (serum-IgG)-svar på OVA (30 µg; ett experimentellt antigen) hos BALB/c-möss som administreras slemhinnoreliknande antingen intranasalt eller oralt – ett fördröjt svar som uppträder på den 50:e dagen vid en dos av 30 µg AGF via intranasal väg. Serum IgG-svaret uppträdde dock tidigare på den 35:e dagen vid en dos av 100 µg AGF genom oral administrering. Högre koncentrationer av AGF (>50 µg) var hämmande för adjuvant aktivitet vid intranasal administrering. Dessa observationer tyder på att AGF uppvisar immunoadjuvant aktivitet för ett testantigen även om det humorala immunsvaret är fördröjt (Chandrashekar och Venkatesh, 2012).

Immunmodulering utövad av fruktosyl-arginin (FruArg) i AGE

Amino-karbonylreaktionen (Maillard-reaktionen) mellan aminosyror och socker är en icke-enzymatisk brunfärgningsreaktion som äger rum under bearbetning, tillagning och lagring av livsmedel. Maillardreaktionsprodukter som FruArg har visat sig ha intressanta kemiska och biologiska egenskaper, bland annat antimutagena och antioxidativa egenskaper (Ide et al., 1999). Zhou et al. (2014) visade att både AGE och FruArg signifikant kan hämma lipopolysackarid (LPS)-inducerad NO-produktion i LPS-aktiverade murina BV-2 mikrogliaceller. ~78 % av de proteiner som reagerar på AGE- och FruArg-behandlingar är gemensamma, vilket tyder på att de proteiner som påverkas differentiellt av behandling med AGE och FruArg är involverade i inflammatoriska reaktioner och den Nrf2-medierade oxidativa stressreaktionen. Det verkar som om AGE och FruArg dämpar neuroinflammatoriska reaktioner och främjar motståndskraft i BV-2 mikrogliaceller genom att undertrycka NO-produktionen och genom att reglera uttrycket av flera proteinmål som är förknippade med oxidativ stress.