Konsumtionsinformation

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktioner

Flukonazol är en hämmare av cytokrom P450-systemet, särskilt CYP2C- och i mindre utsträckning CYP3A-isoformerna. Samtidig administrering av flukonazol med vissa andra läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av dessa P450-isoformer kan resultera i förändrade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel som kan förändra terapeutiska effekter och/eller biverkningsprofiler. Det finns möjligheter att andra läkemedel kan påverka metabolismen av flukonazol och att flukonazol kan påverka metabolismen av andra läkemedel. In vitro-studier utförda i humana levermikrosomer visar att omfattningen av hämning av CYP3A-isoformerna är lägst med flukonazol, jämfört med ketokonazol och itrakonazol.
Kliniskt eller potentiellt betydande läkemedelsinteraktioner har observerats mellan flukonazol och följande medel: kortverkande bensodiazepiner, cisaprid, antikoagulantia av kumarintyp, ciklosporin, hydroklortiazid, orala hypoglykemiska medel, fenytoin, rifampicin, rifabutin, takrolimus och teofyllin. Dessa beskrivs närmare nedan. De läkemedelsinteraktioner som beskrivs nedan omfattar både interaktioner som förmedlas genom effekter på P450-metabolismen och interaktioner som förmedlas genom andra mekanismer.

Effekter av andra läkemedel på flukonazol.

Exponeringen för flukonazol ökar signifikant vid samtidig administrering av följande medel:

Hydroklorothiazid.

Samtidig oral administrering av flukonazol 100 mg och hydroklortiazid 50 mg under tio dagar hos normala frivilliga resulterade i en ökning av Cmax med 41 % och en ökning av area under kurvan (AUC) av flukonazol med 43 %, jämfört med flukonazol som gavs ensamt. Totalt sett var plasmakoncentrationerna av flukonazol cirka 3,26 till 6,52 mikromol/L högre med samtidig diuretika. Dessa förändringar kan tillskrivas en genomsnittlig nettoreduktion på cirka 20 % i renal clearance av flukonazol.

Exponeringen för flukonazol minskar signifikant vid samtidig administrering av följande medel.

Rifampicin.

Administrering av en oral engångsdos av flukonazol 200 mg efter kronisk administrering av rifampicin resulterade i en 25 % minskning av AUC och en 20 % kortare halveringstid för flukonazol hos normala frivilliga. Beroende på kliniska omständigheter bör en ökning av flukonazoldosen övervägas när det administreras tillsammans med rifampicin.

Minorma eller inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner som inte kräver någon dosjustering.

Gastrointestinala läkemedel.

Hos fastande normala frivilliga tycks absorptionen av oralt administrerat flukonazol inte påverkas av medel som höjer magens pH. Enstaka administrering av flukonazol 100 mg tillsammans med cimetidin 400 mg resulterade i en 13 % minskning av AUC och 21 % minskning av Cmax av flukonazol. Administrering av ett antacidum som innehåller aluminium- och magnesiumhydroxider omedelbart före en engångsdos flukonazol 100 mg hade ingen effekt på absorptionen eller elimineringen av flukonazol.

Flukonazols effekter på andra läkemedel.

Flukonazol är en potent hämmare av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 och 2C19 och en måttlig hämmare av CYP3A4. Förutom de observerade/dokumenterade interaktioner som nämns nedan finns det en risk för ökad plasmakoncentration av andra föreningar som metaboliseras av CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 som administreras tillsammans med flukonazol. Därför bör försiktighet iakttas vid användning av dessa kombinationer och patienterna bör övervakas noggrant. Den enzymhämmande effekten av flukonazol kvarstår 4-5 dagar efter att behandlingen med flukonazol avbrutits på grund av flukonazols långa halveringstid (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Alfentanil.

I en studie observerades en minskning av clearance och distributionsvolym samt en förlängning av t1/2 för alfentanil efter samtidig behandling med flukonazol. En möjlig verkningsmekanism är flukonazols hämning av CYP3A4. Dosjustering av alfentanil kan vara nödvändig.

Amiodaron.

Samtidig administrering av flukonazol med amiodaron kan resultera i hämning av amiodaronmetabolismen. Användning av amiodaron har förknippats med QT-förlängning. Samtidig administrering av flukonazol och amiodaron är kontraindicerat, särskilt med hög dos flukonazol (800 mg) (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Amitriptylin, nortriptylin.

Flukonazol ökar effekten av amitriptylin och nortriptylin. 5-nortriptylin och/eller S-amitriptylin kan mätas vid inledandet av kombinationsbehandlingen och efter en vecka. Doseringen av amitriptylin/nortriptylin bör justeras vid behov.

Amphotericin B.

Samtidig administrering av flukonazol och amfotericin B i infekterade normala och immunsupprimerade möss visade följande resultat: en liten additiv svampdödande effekt vid systemisk infektion med C. albicans, ingen interaktion vid intrakraniell infektion med Cryptococcus neoformans och antagonism mellan de två läkemedlen vid systemisk infektion med A. fumigatus. Den kliniska betydelsen av de resultat som erhållits i dessa två studier är okänd.

Genomgående användning av följande medel med flukonazol är kontraindicerad.

Astemizol.

Samtidig administrering av flukonazol med astemizol kan minska clearance av astemizol. Resulterande ökade plasmakoncentrationer av astemizol kan leda till QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och astemizol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Cisaprid.

Flukonazol 200 mg dagligen ökade AUC och Cmax av cisaprid (20 mg fyra gånger dagligen) både efter en engångsdos (AUC ökade med 101 % och Cmax ökade med 91 %) och flera doser (AUC ökade med 192 % och Cmax ökade med 154 %). En signifikant förlängning av QTc-intervallet registrerades. Kardiella händelser inklusive torsades de pointes har rapporterats hos patienter som får flukonazol och cisaprid samtidigt. I de flesta av dessa fall verkar patienterna ha varit predisponerade för arytmier eller haft allvarliga underliggande sjukdomar. Samtidig administrering av cisaprid är kontraindicerat hos patienter som får flukonazol (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Terfenadin.

På grund av förekomsten av allvarliga dysrytmier sekundärt till förlängning av QTc-intervallet hos patienter som får azolantifunger tillsammans med terfenadin har interaktionsstudier genomförts. En studie av en flukonazoldos på 200 mg dagligen visade inte på en förlängning av QTc-intervallet. En annan studie av en flukonazoldos på 400 och 800 mg per dag visade att flukonazol som tas i doser på 400 mg per dag eller mer signifikant ökar plasmanivåerna av terfenadin när det tas samtidigt. Kombinerad användning av flukonazol i doser på 400 mg eller mer av terfenadin är kontraindicerat. Samtidig administrering av flukonazol i doser lägre än 400 mg per dag med terfenadin ska övervakas noggrant (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Pimozid.

Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo kan samtidig administrering av flukonazol med pimozid resultera i hämning av pimozidmetabolismen. Ökade plasmakoncentrationer av pimozid kan leda till QTc-förlängning och sällsynta förekomster av torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och pimozid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Kuinidin.

Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo kan samtidig administrering av flukonazol med kinidin resultera i hämning av kinidinmetabolismen. Användning av kinidin har förknippats med QT-förlängning och sällsynta förekomster av torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och kinidin är kontraindicerat.

Komitant användning av följande andra läkemedel kan inte rekommenderas.

Erythromycin.

Samtidig användning av flukonazol och erytromycin kan potentiellt öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och följaktligen plötslig hjärtdöd. Samtidig administrering av flukonazol och erytromycin är kontraindicerat.

Antikoagulantia.

Noggrann övervakning av protrombintiden hos patienter som får flukonazol och indanedion-antikoagulantia rekommenderas.

Interaktion av flukonazol med följande medel kan resultera i ökad exponering för dessa läkemedel. Noggrann övervakning och/eller dosjustering bör övervägas.

Kalciumkanalblockerare.

Vissa dihydropyridin-kalciumkanalantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil och felodipin) metaboliseras av CYP3A4. Flukonazol har potential att öka den systemiska exponeringen av kalciumkanalantagonisterna. Frekvent övervakning av biverkningar rekommenderas.

Karbamazepin.

Azolantibiotika kan höja plasmakoncentrationerna av karbamazepin. Flukonazol hämmar metabolismen av karbamazepin och en ökning av serumkarbamazepin med 30 % har observerats. Eftersom höga plasmakoncentrationer av karbamazepin och/eller karbamazepin-10,11-epoxy kan leda till biverkningar (t.ex. yrsel, dåsighet, ataxi, diplopi) bör dosen av karbamazepin justeras i enlighet med detta och/eller plasmakoncentrationerna övervakas vid samtidig användning med flukonazol.

Celecoxib.

Under samtidig behandling med flukonazol (200 mg dagligen) och celecoxib (200 mg) ökade celecoxibs Cmax och AUC med 68 % respektive 134 %. Halva celecoxibdosen kan vara nödvändig vid kombination med flukonazol.

Ciklosporin.

Flukonazol ökar signifikant koncentrationen och AUC av ciklosporin. Denna kombination kan användas genom att minska dosen av ciklosporin beroende på ciklosporinkoncentrationen.

Cyklofosfamid.

Kombinationsbehandling med cyklofosfamid och flukonazol resulterar i ökning av serumbilirubin och serumkreatinin. Kombinationen kan användas med ökad hänsyn till risken för ökat serumbilirubin och serumkreatinin.

Everolimus.

Även om det inte har studerats in vivo eller in vitro kan flukonazol öka serumkoncentrationerna av everolimus genom hämning av CYP3A4.

Fentanyl.

Ett fall med dödlig utgång av en möjlig interaktion mellan fentanyl och flukonazol har rapporterats. Författaren bedömde att patienten dog av fentanylintoxikation. Vidare visades i en randomiserad crossover-studie med tolv friska frivilliga att flukonazol fördröjde elimineringen av fentanyl avsevärt. Förhöjd fentanylkoncentration kan leda till andningsdepression.

Halofantrin.

Flukonazol kan öka halofantrinets plasmakoncentration på grund av en hämmande effekt på CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin har potential att öka risken för kardiotoxicitet (förlängt QT-intervall, torsades de pointes) och följaktligen plötslig hjärtdöd. Denna kombination bör undvikas.

HMG-CoA-reduktashämmare.

Risken för myopati och rabdomyolys ökar när flukonazol samadministreras med HMG-CoA-reduktashämmare som metaboliseras genom CYP3A4, såsom atorvastatin och simvastatin, eller genom CYP2C9, såsom fluvastatin. Om samtidig behandling är nödvändig ska patienten observeras med avseende på symtom på myopati och rabdomyolys och kreatinkinas ska övervakas. HMG-CoA-reduktashämmare ska sättas ut om en markant ökning av kreatinkinas observeras eller om myopati/rhabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.

Losartan.

Flukonazol hämmar metabolismen av losartan till dess aktiva metabolit (E-3174) som är ansvarig för den största delen av den angiotensin II-receptorantagonism som uppstår under behandling med losartan. Patienterna bör få sitt blodtryck övervakat kontinuerligt.

Metadon.

Flukonazol kan öka serumkoncentrationen av metadon. Dosjustering av metadon kan vara nödvändig.

Nonsteroida antiinflammatoriska läkemedel.

Cmax och AUC för flurbiprofen ökade med 23 % respektive 81 % vid samtidig administrering med flukonazol jämfört med administrering av enbart flurbiprofen. På samma sätt ökade Cmax och AUC för den farmakologiskt aktiva isomeren med 15 % respektive 82 % när flukonazol administrerades tillsammans med racemiskt ibuprofen (400 mg) jämfört med administrering av enbart racemiskt ibuprofen.

Och även om det inte har studerats specifikt har flukonazol potential att öka den systemiska exponeringen av andra NSAID som metaboliseras av CYP2C9 (t.ex. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diklofenak). Frekvent övervakning av biverkningar och toxicitet relaterade till NSAID rekommenderas. Justering av doseringen av NSAID kan behövas.

Orala hypoglykemiska medel.

Effekterna av flukonazol på farmakokinetiken hos de orala hypoglykemiska sulfonureidmedlen tolbutamid, glipizid och glibenklamid undersöktes i tre placebokontrollerade tvärstudier på normala frivilliga. Alla försökspersoner fick sulfonylurea ensamt och efter behandling med flukonazol 100 mg som en enda daglig oral dos under sju dagar. Administrering av flukonazol resulterade i signifikanta ökningar av Cmax och AUC för sulfonureen. Flera försökspersoner i dessa tre studier fick symtom som överensstämde med hypoglykemi. I glibenklamidstudien krävde flera frivilliga försökspersoner oral glukosbehandling. När flukonazol och sulfonureider administreras samtidigt ska blodglukoskoncentrationerna övervakas noggrant och dosen av sulfonureiden justeras i enlighet med detta.

Fenytoin.

Flukonazol hämmar den hepatiska metabolismen av fenytoin. Vid samtidig administrering ska serumkoncentrationsnivåerna av fenytoin övervakas för att undvika fenytointoxicitet.

Prednison.

Det fanns en fallrapport om att en levertransplanterad patient som behandlades med prednison utvecklade akut binjurebarksinsufficiens när en tre månader lång behandling med flukonazol avbröts. Avbrytandet av flukonazol orsakade förmodligen en ökad CYP3A4-aktivitet som ledde till ökad metabolism av prednison. Patienter på långtidsbehandling med flukonazol och prednison bör noggrant övervakas med avseende på binjurebarksinsufficiens när flukonazol avbryts.

Rifabutin.

Det har rapporterats att det finns en interaktion när flukonazol administreras samtidigt med rifabutin, vilket leder till ökade serumnivåer av rifabutin på upp till 80 %. Det har förekommit rapporter om uveit hos patienter till vilka flukonazol och rifabutin administrerats samtidigt. Patienter som får rifabutin och flukonazol samtidigt ska övervakas noggrant.

Kortverkande bensodiazepiner.

Studier på människor har rapporterat förändringar i midazolams farmakokinetik och kliniska effekter som är beroende av dosering och administreringsväg. Enstaka doser av flukonazol 150 mg resulterade i blygsamma ökningar av midazolamkoncentrationer och psykomotoriska effekter efter oral administrering av 10 mg som kanske inte är kliniskt signifikanta. Vid doser som används för att behandla systemiska mykoser resulterade flukonazol i betydande ökningar av midazolamkoncentrationer och psykomotoriska effekter efter oral administrering av midazolam 7,5 mg, men endast blygsamma ökningar som sannolikt inte är kliniskt signifikanta efter intravenös infusion av midazolam 0,05 mg/kg. Denna effekt på midazolam verkar vara mer uttalad efter oral administrering av flukonazol än med flukonazol administrerat intravenöst. Det har förekommit rapporter om sömnighet och stört medvetande hos patienter som tar flukonazol för systemiska mykoser och triazolam. I de flesta av dessa fall hade dock patienterna allvarliga underliggande sjukdomar och/eller samtidiga behandlingar som kan ha bidragit till de rapporterade händelserna, och ett samband med en interaktion mellan flukonazol och triazolam har inte kunnat fastställas. Om samtidig bensodiazepinbehandling är nödvändig hos patienter som behandlas med flukonazol bör man överväga att minska dosen bensodiazepin och patienterna bör övervakas på lämpligt sätt. Flukonazol ökar AUC för triazolam (engångsdos) med cirka 50 % Cmax med 20-32 % och ökar halveringstiden med 25-50 % på grund av hämning av metabolismen av triazolam. Dosjusteringar av triazolam kan vara nödvändiga.

Sakinavir.

Flukonazol ökar AUC av saquinavir med cirka 50 %, ökar Cmax med cirka 55 % och minskar clearance av saquinavir med cirka 50 % på grund av hämning av saquinavirs hepatiska metabolism av CYP3A4 och hämning av P-glykoprotein. Dosjustering av saquinavir kan vara nödvändig.

Sirolimus.

Flukonazol ökar plasmakoncentrationerna av sirolimus förmodligen genom att hämma metabolismen av sirolimus via CYP3A4 och P-glykoprotein. Denna kombination kan användas med en dosjustering av sirolimus beroende på effekt/koncentrationsmätningar.

Sulfonylurea.

Flukonazol har visat sig förlänga serumhalveringstiden för samtidigt administrerade orala sulfonylurea (t.ex. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) hos friska frivilliga. Frekvent övervakning av blodglukos och lämplig minskning av sulfonylurea-dosen rekommenderas vid samtidig administrering.

Takrolimus.

Flukonazol kan öka serumkoncentrationerna av oralt administrerat takrolimus upp till 5 gånger på grund av hämning av takrolimusmetabolismen genom CYP3A4 i tarmarna. Inga signifikanta farmakokinetiska förändringar har observerats när takrolimus ges intravenöst. Ökade takrolimusnivåer har förknippats med nefrotoxicitet. Doseringen av oralt administrerat takrolimus bör minskas beroende på takrolimuskoncentrationen.

Theofyllin.

I en placebokontrollerad interaktionsstudie resulterade administrering av flukonazol 200 mg i 14 dagar i en 18 % minskning av den genomsnittliga plasmaclearance av teofyllin. Patienter som får höga doser teofyllin eller som på annat sätt löper ökad risk för teofyllintoxicitet ska observeras för tecken på teofyllintoxicitet när de får flukonazol och behandlingen ska modifieras på lämpligt sätt om tecken på toxicitet utvecklas.

Tofacitinib.

Exponeringen av tofacitinib ökar när tofacitinib administreras samtidigt med läkemedel som resulterar i både måttlig hämning av CYP3A4 och kraftig hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol). Dosjustering av tofacitinib kan vara nödvändig.

Vinkaalkaloider.

Även om det inte har studerats kan flukonazol öka plasmanivåerna av vinkaalkaloiderna (t.ex. vincristin och vinblastin) och leda till neurotoxicitet, vilket möjligen beror på en hämmande effekt av CYP3A4.

Vitamin A.

Baserat på en fallrapport hos en patient som fick kombinationsbehandling med all-trans-retinoidsyra (en syraform av vitamin A) och flukonazol, har CNS-relaterade oönskade effekter utvecklats i form av pseudotumör cerebri, som försvann efter att flukonazolbehandlingen avbrutits. Denna kombination kan användas men incidensen av CNS-relaterade oönskade effekter bör beaktas.

Vorikonazol.

(CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare). Samtidig administrering av vorikonazol och flukonazol i alla doser rekommenderas inte.

Warfarin.

En engångsdos warfarin 15 mg som gavs till normala frivilliga, efter 14 dagar av oralt administrerat flukonazol 200 mg resulterade i en 12 % ökning av protrombintidssvaret (area under protrombintiden, tidskurvan). En av 13 försökspersoner upplevde en tvåfaldig ökning av protrombintidssvaret. Vid erfarenhet efter marknadsintroduktion har, liksom med andra azolantiskampar, blödningshändelser (blåmärken, epistaxis, gastrointestinal blödning, hematuri och melaena) rapporterats i samband med ökningar av protrombintiden hos patienter som får flukonazol samtidigt med warfarin. Noggrann övervakning av protrombintiden hos patienter som får flukonazol och antikoagulantia av kumarintyp rekommenderas.

Zidovudin.

Flukonazol ökar Cmax och AUC med 85 % respektive 75 % av zidovudin på grund av att det orala zidovudinclearance minskar med cirka 45 %. Halveringstiden för zidovudin förlängdes likaså med cirka 128 % efter kombinationsbehandling med flukonazol. Patienter som får denna kombination bör övervakas för utveckling av zidovudinrelaterade biverkningar. Dosreducering av zidovudin kan övervägas.

Minorma eller inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner som inte kräver någon dosjustering.

Orala preventivmedel.

Orala preventivmedel administrerades som en engångsdos både före och efter oral administrering av flukonazol 50 mg en gång dagligen i tio dagar hos tio friska kvinnor. Det fanns ingen signifikant skillnad i etinyloestradiol eller levonorgestrel AUC efter administrering av flukonazol 50 mg. Den genomsnittliga ökningen av etinyloestradiol AUC var 6 % (intervall: -47 till 108 %) och levonorgestrel AUC ökade med 17 % (intervall: -33 till 141 %).
I en andra studie fick 25 friska kvinnor dagliga doser av flukonazol 200 mg eller placebo under två perioder om tio dagar. Behandlingscyklerna låg en månad ifrån varandra och alla försökspersoner fick flukonazol under en cykel och placebo under den andra. Enstaka doser av en oral preventivmedelstablett innehållande levonorgestrel och etinyloestradiol administrerades på den sista behandlingsdagen (dag 10) i båda cyklerna. Efter administrering av flukonazol 200 mg var den genomsnittliga procentuella ökningen av AUC för levonorgestrel jämfört med placebo 25 % (intervall: -12 till 82 %) och den genomsnittliga procentuella ökningen för etinyloestradiol jämfört med placebo 38 % (intervall: -11 till 101 %). Båda dessa ökningar var statistiskt signifikant skilda från placebo.
I en tredje studie fick 21 friska kvinnor veckodoser av flukonazol 300 mg och enstaka doser av etinyloestradiol 35 mikrogram och norethindron 0,5 mg. AUC för etinyloestradiol ökade med 24 % (intervall: 3 till 59 %) och AUC för noretindron ökade med 13 % (intervall: -5 till 36 %).
Mångfaldiga doser av flukonazol kan öka exponeringen för hormonnivåerna hos kvinnor som tar orala preventivmedel och det är osannolikt att det leder till minskad effekt av det orala preventivmedlet.

Tvåvägsinteraktioner. Mindre eller inga betydande farmakokinetiska interaktioner som inte kräver någon dosjustering.

Azitromycin.

En öppen, randomiserad, trevägskorsstudie på 18 friska försökspersoner utvärderade effekten av en oral engångsdos av azitromycin 1 200 mg på farmakokinetiken av en oral engångsdos av flukonazol 800 mg samt flukonazols effekter på farmakokinetiken av azitromycin. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga AUC för flukonazol administrerat tillsammans med azitromycin och flukonazol administrerat ensamt var 101 %. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga AUC för azitromycin administrerat tillsammans med flukonazol och azitromycin administrerat ensamt var 107 %. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga Cmax för flukonazol administrerat tillsammans med azitromycin och flukonazol administrerat ensamt var 104 %. Det uppskattade förhållandet mellan den genomsnittliga Cmax för azitromycin administrerat tillsammans med flukonazol och azitromycin administrerat ensamt var 82 %. Se tabell 2.