Klassificering och behandling av leversjukdomar

Remo Lobetti
BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl. ECVIM (Internal Medicine)

Bryanston Veterinary Hospital
PO Box 67092, Bryanston, 2021, South Africa
Email: [email protected]

INLEDNING

Ofta presenteras man för ett djur som uppvisar en förhöjd leverenzymaktivitet vid en rutinmässig biokemisk profil och frågan ställs då: ”Har det här djuret en leversjukdom”. En viktig princip som man också bör ha i åtanke när man utvärderar ett djur med förhöjd leverenzymaktivitet är att levern har en stor reservkapacitet och att kliniska tecken på leversjukdom ofta inte visar sig förrän sjukdomen är ganska långt framskriden. På samma sätt blir leverfunktionstesterna onormala först när betydande leverdysfunktion föreligger. Eftersom levern är involverad i många metaboliska funktioner och det finns varierande leverresponser på en insult finns det inget idealiskt leverfunktionstest som fastställer omfattningen av leverskadan.

Mekanismer för leverskada

Oxidativ skada
Oxidativ skada inbegriper cellulära och molekylära mekanismer som initierar och vidmakthåller skador som leder till leverskada och fibros. Oxidativ skada och den efterföljande produktionen av reaktiva syrearter (ROS) är centrala patho-mekanismer i de flesta former av förvärvad leverskada.

Toxiner, endotoxiner och infektiösa agens
Leverns centrala roll i ämnesomsättningen, avgiftningsprocesserna, Kupffer-cellpopulationen och dess vaktposition mellan det splankniska och det systemiska cirkulationssystemet gör att levern löper en hög risk för toxiska, infektiösa, endotoxiner och oxidantmedierade skador. Eftersom 75 % av leverens blodflöde kommer direkt från mag- och tarmkanalen kan akut och kronisk enterit bidra till leverskador. Pankreasinflammation medför risker för obstruktiv kolestas och hepatobiliär inflammation. En rad olika toxiner har identifierats som specifikt orsakar leverskador, däribland vissa läkemedel (NSAID, fenobarbiton, primidon, diazepam), bakterier, entero- och endotoxiner, toxiner som härrör från mögel, svampar, alger, förstörd eller kontaminerad mat och övergångsmetaller.

Kolestatisk leversjukdom
En heterogen grupp av sjukdomar som är förknippade med försämrat gallflöde. Vid allvarlig leverinsufficiens bidrar ackumulering av membranocytolytiska gallsyror (BA) till pågående hepatocellulär skada. De skadliga BA skadar cell- och organellmembranen, inducerar intracellulära strukturella och funktionella förändringar, leder till inflammation och äventyrar gallflödet. En central mekanism för hepatotoxicitet orsakad av BA är minskning av mitokondriellt glutation (GSH), vilket leder till minskad produktion av cellenergi. Ytterligare bidrag till ROS-generering och oxidantskador är närvaron av neutrofiler och hepatocellulär retention av koppar och järn.

Immunmedierade mekanismer
Immunmedierade mekanismer kan vidmakthålla kronisk inflammatorisk och kolestatisk leverskada och förstärka skador som utlöses av infektion, endotoxiner eller obstruerat gallflöde. En rad olika patologiska immunologiska reaktioner vidmakthåller en inflammation som i slutändan leder till oxidativa skador. Fenomen som tros förena infektion och immunsvar inkluderar molekylär mimik (antigener från infektiösa agens som nära efterliknar egna antigener) eller oskyldiga åskådareffekter (exponering eller mobiliserade egna antigener). Dessa reaktioner kan kulminera i en inlärd immunrepertoar med T- och B-celler som i slutändan riktar in sig på foci på normala celler. Infektionsämnen kan initiera eller förvärra reaktionerna genom en adjuvant effekt, genom att ge medstimulerande inflammatoriska signaler eller genom att fungera som superantigener som kan aktivera T-celler på bred front. Miljöfaktorer och toxiner har också involverats i induktion av kroniska immunsvar hos människor.

Koppar och järn
Och även om dessa metaller fungerar som viktiga katalysatorer för enzymer och reaktioner som är viktiga för hälsan, medför patologisk hepatisk ackumulering oxidationsskador. Mitokondrier är en primär skadeplats där försämrade GSH-koncentrationer stör cellens energiproduktion.

Järn ackumuleras i makrofager vid många inflammatoriska sjukdomar vilket resulterar i generering av fria radikaler samt initierar och främjar fibrogenes. Ökade kopparkoncentrationer i levern kan härröra från genetiska störningar (transport eller lagring) men är vanligare sekundärt till kolestasis hos hundar. Kolestasier, oavsett orsak, försvårar den biliära kopparutsöndringen och orsakar slutligen lysosomal belastning, vilket leder till skador på organellerna till följd av oxidation av cellmembranen. Lysosomal bristning leder till hepatocytdöd. Ackumulering av kopparlagrings-”granuler” kan identifieras vid rutinhistopatologi och övertolkas ofta som en kopparlagringssjukdom.

Speciella färgningar för järn (preussiskt blått) och koppar (rhodanin eller rubeaninsyra) måste förenas med kvantitativ metallanalys (ug/gm vävnad med torrvikt) och den histologiska tolkningen av en biopsi.

GAMMA LEVERSEKVENSER

Reaktiv hepatopati
Reaktiv hepatopati uppträder ofta sekundärt till extrahepatisk sjukdom men kan resultera i både serumbiokemiska och histopatologiska leveravvikelser. De flesta reaktiva hepatopatier resulterar i förhöjda leverenzym med liten förändring av bilirubin-, albumin-, glukos- och BA-koncentrationer, vilket stödjer konceptet att det i allmänhet finns minimal hepatocellulär dysfunktion i majoriteten av dessa sjukdomstillstånd.

En reaktiv hepatopati är inte en specifik histologisk diagnos som snarare grupperas som ett antal entiteter som inte är associerade som en primär leversjukdom. Fynden kännetecknas ofta av ospecifik hepatocellulär degeneration eller multifokala nekrotiska förändringar utan tecken på kronisk progressiv inflammation. Anledningen till att levern ofta genomgår dessa förändringar är att levern är involverad i många metaboliska och avgiftande funktioner och är mycket beroende av adekvat syresättning. Endogena toxiner, anoxi, metaboliska förändringar, näringsförändringar och endogen stressrelaterad glukokortikoidfrisättning kan vara ansvariga för majoriteten av dessa förändringar. Dessa förändringar är vanligen mycket reversibla och ingen specifik leverbehandling krävs förutom behandling av den primära sjukdomen och adekvat leverstöd. Leverförändringarna försvinner när den primära etiologin har behandlats framgångsrikt.

Vakuolär hepatopati
En histologisk rapport om en vakuolär hepatopati är ofta frustrerande när det gäller att fastställa den underliggande etiologin. Hepatocellulära vakuoler som spänner ut det cytosoliska facket kan innehålla fett, glykogen, intracellulärt vatten (ödem) eller andra metaboliska avfallsprodukter eller intermediärer. Glukokortikoidhepatopati kan förekomma hos hunden sekundärt till exogena eller endogena glukokortikoider. Samtidig sjukdom eller kronisk stress kan också orsaka steroidhepatopati och förhöjd ALP-aktivitet.

Idiopatisk vakuolär hepatopati är en frustrerande diagnos som ofta observeras hos äldre hundar och som inte är associerad med steroider eller kronisk stressrelaterad sjukdom. För all del verkar de vara typiska för steroidhepatopati baserat på histologi och förhöjd ALP-aktivitet men utan kliniska eller laboratoriemässiga tecken på Cushings sjukdom, steroidbehandling eller annan kronisk sjukdom. Levern hos dessa hundar innehåller ett överskott av glykogen, vilket är identiskt med den typiska steroidhepatopatin. Djur med vakuolär hepatopati och förhöjd ALP-aktivitet utan uppenbar Cushings sjukdom kan ha onormala koncentrationer av andra binjurebarksteroider (progesteron, östradiol och 17-hydroxiprogesteron).

Nodulär hyperplasi
Nodulär hyperplasi är en relativt godartad process som kan ge upphov till onormala levertestresultat och histopatologiska förändringar. Nodulär hyperplasi är vanligtvis förknippad med varierande förhöjningar av leverenzymaktiviteten. Ultraljudet kan vara normalt eller påvisa noduli. Biopsi bekräftar diagnosen. Ett kilsnitt är att föredra, eftersom en nålbiopsi kanske inte visar knölarna. Ingen specifik behandling är indicerad.

Chronisk hepatit
Chronisk hepatit är den vanligaste och viktigaste leversjukdomen som diagnostiseras hos hund. Etiologin omfattar koppartoxicitet från onormal metabolism, läkemedel, infektionsmedel och eventuellt immunmekanismer. Den observeras oftast hos hundar av honkön i medelåldern. Kronisk hepatit hos doberman pinschers och cockerspanieler anses vara en ärftlig leversjukdom. Andra raser som tycks ha ökad incidens är Labrador retriever, standardpudel och skotsk terrier.

Hepatisk koppartoxicitet identifierades först hos Bedlington terrier som en genetisk defekt i kopparmetabolismen. Leversjukdom med samtidig kopparackumulering har också rapporterats hos doberman pinscher, dalmatiner, West Highland white terrier, labrador retriever och Skye terrier.

De kliniska tecknen är parallella med omfattningen av leverskadan. Tidigt i sjukdomsförloppet finns det vanligtvis inga eller endast minimala kliniska tecken. Först när sjukdomen fortskrider blir de kliniska tecknen på leversjukdom tydliga, såsom ascites, ikterus och hepatisk encefalopati. När dessa sena tecken utvecklas är den långsiktiga prognosen i allmänhet dålig. En presumtiv diagnos ställs på grundval av de kliniska dragen och ihållande förhöjd leverenzymaktivitet – huvudsakligen ALT med varierande ALP-aktivitet. Diagnosen stöds av onormala gallsyrakoncentrationer och ultraljudsfynd. För en definitiv diagnos krävs en leverbiopsi som visar karakteristiska morfologiska mönster. Antiinflammatorisk behandling, kopparreduktion och allmänt leverstöd ingår i terapin.

Akut levernekros
Hepatocyter kan dödas av olika insulter, inklusive hypoxi, toxiner, läkemedel, mikroorganismer, immunologiska händelser och allvarliga metaboliska störningar. När hepatisk död är allvarlig uppträder kliniska tecken på leversjukdom. Det kliniska förloppet är akut och kännetecknas av massiva ökningar av leverenzymaktiviteten. När skadan är allvarlig minskar leverfunktionen och kliniska tecken på leversvikt uppstår. Prognosen för återhämtning beror på graden av leverskada, förmågan till leverregenerering och utvecklingen av sekundära komplikationer. Allmänt leverstöd och antioxidantbehandling är den viktigaste grunden för behandlingen.

Läkemedelsinducerad hepatopati
Många läkemedel har rapporterats orsaka leversjukdom hos djur där de vanligaste är paracetamol, anabola steroider, antikonvulsiva medel, kemoterapeutiska läkemedel, azathioprin, karprofen, diazepam, furosamid, glukokortikoider, griseofulvin, halotan, itrakonazol, ketokonazol, mebendazol, mitotan, sulfonamider, tetracyklin och trimetoprim.

Flera typer av hepatopati är förknippade med läkemedelsadministration, inklusive hepatocellulär nekros, kolestasis, kronisk aktiv hepatit och vakuolära förändringar. Hepatotoxiska läkemedel kan klassificeras i sådana som orsakar förutsägbara leverskador (intrinsikala toxikoser) och sådana som är idiosynkratiska i sin potential att orsaka leverskador. Läkemedel som orsakar inneboende leverskador har en hög incidens av hepatotoxicitet, är vanligen dosberoende, förutsägbara och kan reproduceras i försöksdjur. Däremot förekommer idiosynkratiska reaktioner hos en liten andel av djuren, de uppträder slumpmässigt, är vanligen inte dos- eller varaktighetsberoende och är svåra att reproducera experimentellt. Idiosynkratisk toxicos är resultatet av en ovanlig känslighet hos ett drabbat djur för en biverkning till följd av metabolisk aberration, överkänslighet eller immunmedierade händelser. De specifika skademekanismerna är vanligtvis okända när idiosynkratisk toxikos uppstår. I allmänhet innebär behandling av läkemedelsinducerad hepatisk sjukdom att läkemedlet dras tillbaka och att stödjande vård ges.

Hepatisk lipidos
Felinens hepatiska lipidos kännetecknas av intracellulär ackumulering av lipid med klinisk-patologiska fynd som överensstämmer med intrahepatisk kolestas. Triglyceridinnehållet i levern hos katter med lipidos är i genomsnitt 43 % jämfört med 1 % i levern hos friska katter. Även om vissa fall av hepatisk lipidos beror på diabetes mellitus, tillskrivs majoriteten av fallen kattens näringsmässiga och biokemiska särdrag, eftersom katten inte verkar ha någon större förmåga att reglera intermediärmetabolismen under svält. Histologiska tecken på hepatisk lipidos visade sig utvecklas inom två veckor efter det att fastan började i en experimentell modell för kattdjur. Många katter utvecklar lipidos under perioder av anorexi på grund av en annan underliggande sjukdom, men annars friska katter kan också utveckla lipidos på grund av otillräckligt intag under perioder av påtvingad viktnedgång, oavsiktlig matbrist eller stress. Denna förståelse har betonat vikten av att upprätthålla intaget av mat, särskilt protein, hos katter som blir anorektiska av någon anledning under längre tid än några dagar.

Chronisk kolangit
Chronisk kolangit drabbar vanligen medelålders och äldre katter och kännetecknas av ett blandat inflammatoriskt svar (lymfocyter, plasmaceller och neutrofiler) inom portalområdena och gallgångarna. Andra kännetecken är markerad gallgångsproliferation, överbryggande fibros och pseudo-lobulebildning. Kronisk kolangit kan vara en ihållande bakterieinfektion eller en immunmedierad reaktion som resulterar i en kronisk självförstärkande sjukdom och är ofta associerad med inflammatorisk tarmsjukdom eller pankreatit. De kliniska tecknen är vanligen av kronisk, intermittent eller ihållande karaktär. Kräkningar, ikterus och hepatomegali är vanliga fynd, och ascites kan förekomma. Hepatisk encefalopati och hemorragisk diates är ovanliga om inte allvarlig leversjukdom i slutstadiet föreligger.

Lymfocytär portalhepatit
I motsats till katter med kolangit saknas neutrofil inflammation, involvering av gallgångarna, infiltration av inflammatoriska celler i leverparenkymet eller periportal nekros och är inte förknippad med inflammatorisk tarmsjukdom eller pankreatit. Lymfocytisk portalhepatit är ett vanligt fynd i leverbiopsier på äldre katter. I en studie hade 82 % av de katter som var äldre än 10 år histopatologiska förändringar som överensstämde med lymfocytär portalhepatit, medan endast 10 % av de katter som var yngre än 10 år hade dessa histopatologiska förändringar. Detta tyder på att det antingen är en vanlig åldersförändring eller att en subklinisk form av sjukdom är vanlig. Lymfocytär portalhepatit tycks utvecklas långsamt med varierande grader av portalfibros och gallgångsproliferation men ingen pseudo-lobulebildning. Samtidig hepatisk lipidos är mindre trolig än vid kolangit.

Neutrofil eller akut kolangit
Denna sjukdom drabbar främst unga till medelålders hankatter med kliniska tecken på akut kräkningar, diarré, anorexi och letargi. Kliniska undersökningsfynd omfattar pyrexi, uttorkning, ikterus, buksmärta och hepatomegali. Laboratoriefynd visar ofta mild till måttlig leukocytos med mild till måttlig förhöjning av leverenzymaktiviteten. Katter som drabbas av denna form av kolangit har ofta samtidig pankreatit och inflammatorisk tarmsjukdom. Akut kolangit kan börja som en uppåtgående bakterieinfektion i gallvägarna, eftersom bakterieisolaten i drabbade fall ofta omfattar E. coli, Enterococcus, Bacteroides och Clostridia.

INTERVENTIONELL TERAPI

Inflammatoriska sjukdomar
Dessa inkluderar kronisk hepatit, kolangiohepatit, extrahepatisk gallgångsobstruktion, lobulär dissekerande hepatit och upprepad toxininducerad skada. Behandlingsalternativen omfattar immunmodulering, antioxidanter, ursodeoxikolsyra och antifibrotika.

Kolestatiska sjukdomar
Dessa omfattar parenkymala störningar med hyperbilirubinemi eller förhöjda gallsyror, kolangiohepatit, kolangit, extrahepatisk gallgångsobstruktion, hepatisk lipidos och allvarlig vakuolär hepatopati. Behandlingsalternativen omfattar korrigering av eventuell mekanisk obstruktion, antioxidanter, ursodeoxycholsyra och taurin hos katten.

Metallassocierad
Dessa är de inflammatoriska och/eller kolestatiska sjukdomar som är associerade med höga koppar- eller järnkoncentrationer med eventuell zinkdepletion. Behandlingen omfattar begränsning av kopparintaget i mat och vatten, zinktillskott, kelatbehandling och antioxidanter.

Fibrogenes
Hepatisk fibros i samband med kronisk hepatit, kolangiohepatit, extrahepatisk gallgångsobstruktion och juvenil fibroserande hepatit. Behandlingsalternativ inkluderar immunmodulering, antioxidant, E-vitamin och colchicin.

Hepatotoxicitet
Mångfaldiga toxiner och läkemedel kan påverka levern. Behandlingsalternativen omfattar eliminering av toxinet, enteriskt avlägsnande och antioxidanter.

Portosystemisk vaskulär anomali
Detta kan antingen vara medfödd makroskopisk portalshuntning eller mikrovaskulär dysplasi utan att några inflammatoriska eller kolestatiska patho-mekanismer är inblandade. Idealisk behandling är kirurgisk dämpning av shunten eller medicinsk behandling av hepatisk encefalopati. I de flesta fall krävs inte ursodeoxikolsyra och antioxidanter.

Vakuolär hepatopati
Kan vara en primär hepatopati eller förknippad med kronisk frisättning av inflammatoriska cytokiner (tandsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, hudinfektioner, neoplasi) eller hyperkortisolemi. Behandlingen syftar till att korrigera den underliggande orsaken.

Hepatisk lipidos
Den underliggande etiologin är triglyceridutvidgning av hepatocyterna, vilket kan vara en primär störning men ofta sekundärt till anorexi. Den allmänna terapin är att identifiera och behandla den underliggande orsaken till anorexin och att ge adekvat näring. Specifik behandling är acetylcystein, korrigera hypokalemi och hypofosfatemi samt komplettering med taurin, L-karnitin, E-vitamin och vattenlösliga vitaminer.

Reaktiv hepatit
Detta är en term som tillämpas på leverbiopsier som saknar distinkt mönster men som visar multifokala lipogranulom, mindre lymfo-plasmacyt portalinfiltrat, men som saknar uppenbar nekros, fibros eller arkitektonisk remodellering. Reaktiv hepatit är inte en sjukdom utan representerar endast hepatisk sentinelfunktion och motiverar ofta inte heller antiinflammatorisk och/eller immunmodulerande behandling.

SPECIFIC CONSIDERATIONS INTERVENTIONAL STRATEGIES

Nutrition
Balanserat näringsstöd är kritiskt, inklusive vitamintillskott, men undviker koppartillskott om det finns en möjlighet till höga kopparnivåer i vävnaden. Proteinrestriktion bör endast göras hos patienter som visar tecken på hepatisk encefalopati eftersom de flesta djur med förvärvad hepatobiliär sjukdom inte behöver proteinrestriktion, särskilt inte katter. Katter med lipidos kan duka under efter proteinrestriktion i kosten.

Antioxidanter
Omkring 65 % av hundar och katter med inflammatoriska leversjukdomar har låga GSH-koncentrationer i levern. Eftersom oxidationsskador bättre hämmas än vänds kan en tidig förebyggande behandling vid inflammatoriska och kolestatiska leversjukdomar vara mest effektiv. Antioxidantbehandling bör kombineras med immunmodulerande, antiinflammatoriska och antifibrotiska läkemedel för att uppnå en synergistisk effekt. Antioxidativa läkemedel inkluderar acetylcystein, S-adenosylmethionin (SAMe), E-vitamin, silymarin, ursodeoxycholsyra och zink.

S-adenosylmethionin (Denosyl®) fungerar som en GSH-donator och har visat sig öka det hepatiska GSH hos friska katter, katter med portal triad-inflammation och hundar som behandlats med högdos glukokortikoider. Även om silymarin (mjölktisteln) har visat sig kunna förebygga och återhämta sig från vissa toxiner (amanita-svamp, koltetraklorid, etanol) är den kliniska nyttan vid kronisk leversjukdom fortfarande kontroversiell, trots många studier på människor. Ursodeoxikolsyra (Urostan®) skyddar mot membranocytolytiska gallsyror i levern, gallan och den systemiska cirkulationen och ger direkt cytoprotektion. Ytterligare åtgärder är immunmodulering, hydrokoleres som kan bidra till eliminering av biliära toxiner och kan dämpa peribiliär inflammation och fibros. Zink är ett viktigt spårämne som krävs för många homeostatiska funktioner av central betydelse för levern, t.ex. normal proteinmetabolism, metallenzymers funktion och membranintegritet. Zink bidrar till immunfunktioner, avgiftningsvägar och har en antioxidanteffekt vid ROS-medierade skador.

Immunmodulering
Läkemedel som kan användas är prednisolon, azathioprin, mykofenolat, metronidazol, metotrexat, klorambucil och ciklosporin.

Metronidazol har bakteriedödande, trichomonacida, cytotoxiska, immunmodulerande och antioxidativa effekter. Azathioprin används vid kronisk hepatit hos hundar och lobulär dissekerande hepatit när en infektiös orsak har eliminerats. Mykofenolat är ett alternativ för hundar som inte tål azatioprin. Metotrexat har visat sig vara effektivt hos vissa katter med kronisk kolangit när infektion har uteslutits eftersom dessa vanligtvis inte svarar på prednisolon som immunmodulerande singelmedel och verkar predisponerade för diabetes mellitus med prednisolonbehandling.

Anti-fibrotika
Ett antal läkemedel har antifibrotiska egenskaper, bland annat SAMe, E-vitamin och ursodeoxycholsyra. De viktigaste antifibrotiska läkemedlen är colchicin, D-penicillamin och glukokortikoider. Colchicin hämmar hepatisk fibrogenes och fibroblastproliferation och har vissa antiinflammatoriska effekter.