Jevtana

VARNINGAR

Inkluderat som en del av avsnittet ”Föreskrifter”

Föreskrifter

Benskärlssuppression

JEVTANA är kontraindicerat hos patienter med neutrofiler ≤1 500/mm3 . Övervaka noga patienter med hemoglobin <10 g/dL.

Benenmärgssuppression manifesterad som neutropeni, anemi, trombocytopeni och/eller pancytopeni kan förekomma. Neutropeniska dödsfall har rapporterats.

I en randomiserad studie (TROPIC) på tidigare behandlade patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer dog fem patienter (1,3 %) av infektion (sepsis eller septisk chock). Alla hade neutropeni av grad 4 och en hade febril neutropeni. Ytterligare en patients död tillskrevs neutropeni utan dokumenterad infektion. Tjugotvå (6 %) patienter avbröt JEVTANA-behandlingen på grund av neutropeni, febril neutropeni, infektion eller sepsis. Den vanligaste biverkningen som ledde till att behandlingen avbröts i JEVTANA-gruppen var neutropeni (2 %). Neutropeni av grad 3-4 har observerats hos 82 % av de patienter som behandlades med JEVTANA i den randomiserade studien.

I en randomiserad studie (PROSELICA) som jämförde två doser av JEVTANA vid tidigare behandlad metastaserad kastrationsresistent prostatacancer, dog 8 patienter (1 %) i 20 mg/m2-armen och 15 patienter (3 %) i 25 mg/m2-armen på grund av infektion; av dessa inträffade 4 dödsfall i 20 mg/m2-armen och 8 dödsfall i 25 mg/m2-armen inom de första 30 dagarna av behandlingen.

Flera patienter som fick JEVTANA 20 mg/m2 rapporterades ha infektiösa biverkningar. Infektioner av grad 1-4 inträffade hos 160 patienter (28 %) i 20 mg/m2-armen och 227 patienter (38 %) i 25 mg/m2-armen. Infektioner av grad 3-4 upplevdes av 57 patienter (10 %) i 20 mg/m2-armen och 120 patienter (20 %) i 25 mg/m2-armen. Noninferiority for overall survival was demonstrated between these two arms .

Baserat på riktlinjer för användning av G-CSF och biverkningsprofilen för JEVTANA rekommenderas primär profylax med G-CSF hos patienter med kliniska högriskegenskaper (äldre patienter, dålig prestationsstatus, tidigare episoder av febril neutropeni, omfattande tidigare strålningsportar, dålig näringsstatus eller andra allvarliga komorbiditeter) som predisponerar dem för ökade komplikationer till följd av långvarig neutropeni. Effektiviteten av primärprofylax med G-CSF hos patienter som får JEVTANA har inte studerats. Terapeutisk användning av G-CSF och sekundärprofylax bör övervägas hos alla patienter med ökad risk för neutropenikomplikationer.

Monitorering av komplett blodstatus är viktigt på veckobasis under cykel 1 och före varje behandlingscykel därefter så att dosen kan justeras vid behov .

Ökad toxicitet hos äldre patienter

I en randomiserad studie (TROPIC) dog 2 % av patienterna (3/131) <65 år och 6 % (15/240) ≥65 år av andra orsaker än sjukdomsprogression inom 30 dagar efter den sista JEVTANA-dosen. Patienter ≥65 år är mer benägna att uppleva vissa biverkningar, inklusive neutropeni och febril neutropeni. Incidensen av följande biverkningar av grad 3-4 var högre hos patienter ≥65 år jämfört med yngre patienter; neutropeni (87 % jämfört med 74 %) och febril neutropeni (8 % jämfört med 6 %).

I en randomiserad klinisk prövning (PROSELICA) som jämförde två doser JEVTANA inträffade dödsfall på grund av infektion inom 30 dagar efter att JEVTANA påbörjats hos 0.7 % (4/580) av patienterna i 20 mg/m2-armen och 1,3 % (8/595) av patienterna i 25 mg/m2-armen; alla dessa patienter var >60 år gamla.

I PROSELICA, i 20 mg/m2-armen, avled 3 % (5/178) av patienterna <65 år och 2 % (9/402) ≥65 år av andra orsaker än sjukdomsprogression inom 30 dagar efter den sista JEVTANA-dosen. I armen med 25 mg/m2 dog 2 % (3/175) av patienterna <65 år och 5 % (20/420) ≥65 år av andra orsaker än sjukdomsprogression inom 30 dagar efter den sista JEVTANA-dosen .

Hypersensitivitetsreaktioner

Hypersensitivitetsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter att infusionen av JEVTANA påbörjats, varför faciliteter och utrustning för behandling av hypotoni och bronkospasm bör finnas tillgängliga. Allvarliga överkänslighetsreaktioner kan förekomma och kan inkludera generaliserat utslag/erytem, hypotoni och bronkospasm.

Premedicinera alla patienter innan infusionen av JEVTANA påbörjas. Observera patienterna noga med avseende på överkänslighetsreaktioner, särskilt under den första och andra infusionen. Svåra överkänslighetsreaktioner kräver omedelbart avbrytande av JEVTANA-infusionen och lämplig behandling. JEVTANA är kontraindicerat hos patienter med en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot cabazitaxel eller mot andra läkemedel formulerade med polysorbat 80 .

Gastrointestinala biverkningar

Nausea, kräkningar och allvarlig diarré, vid vissa tillfällen, kan förekomma. Dödsfall relaterade till diarré och elektrolytobalans förekom i de randomiserade kliniska prövningarna. Intensiva åtgärder kan krävas vid svår diarré och elektrolytobalans. Antiemetisk profylax rekommenderas. Behandla patienterna med rehydrering, antidiarrémedel eller antiemetiska läkemedel vid behov. Behandlingsfördröjning eller dosreduktion kan vara nödvändig om patienter upplever diarré av grad ≥3 .

Gastrointestinal (GI) blödning och perforation, ileus, enterokolit, neutropenisk enterokolit, inklusive dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som behandlats med JEVTANA . Risken kan öka vid neutropeni, ålder, steroidanvändning, samtidig användning av NSAID, trombocythämmande behandling eller antikoagulantia och patienter med en tidigare historia av strålbehandling av bäckenet, adhesioner, ulceration och GI-blödning.

Abdominalsmärta och ömhet, feber, ihållande förstoppning, diarré, med eller utan neutropeni, kan vara tidiga manifestationer av allvarlig gastrointestinal toxicitet och bör utvärderas och behandlas omgående. Det kan vara nödvändigt att fördröja eller avbryta behandlingen med JEVTANA.

Incidensen av gastrointestinala biverkningar är större hos de patienter som har fått tidigare strålning. I PROSELICA rapporterades diarré hos 41 % (297/732) av patienterna som hade fått tidigare strålning och hos 27 % (118/443) av patienterna utan tidigare strålning. Av de patienter som tidigare hade fått strålning rapporterade fler patienter i 25 mg/m2-armen diarré jämfört med patienter i 20 mg/m2-armen.

Njurinsufficiens

I den randomiserade kliniska studien (TROPIC) inträffade njurinsufficiens av vilken grad som helst hos 4 % av de patienter som behandlades med JEVTANA, inklusive fyra fall med dödlig utgång. De flesta fallen inträffade i samband med sepsis, dehydrering eller obstruktiv uropati . Vissa dödsfall på grund av njursvikt hade ingen tydlig etiologi. Lämpliga åtgärder bör vidtas för att identifiera orsaker till njursvikt och behandla aggressivt.

Urinära störningar inklusive cystit

Cystit, strålningscystit och hematuri, inklusive sådan som kräver sjukhusvistelse, har rapporterats med JEVTANA hos patienter som tidigare fått strålning i bäckenet . I PROSELICA rapporterades cystit och strålningscystit hos 1,2 % respektive 1,5 % av de patienter som tidigare fått strålning. Hematuri rapporterades hos 19,4 % av patienterna som fått tidigare strålning och hos 14,4 % av patienterna som inte fått tidigare strålning. Cystit från strålningsåterkallelse kan förekomma sent i behandlingen med JEVTANA. Övervaka patienter som tidigare fått bäckenstrålning med avseende på tecken och symtom på cystit under behandling med JEVTANA. Avbryt eller sätt av JEVTANA hos patienter som upplever allvarlig hemorragisk cystit. Medicinsk och/eller kirurgisk stödbehandling kan krävas för att behandla allvarlig hemorragisk cystit.

Respiratoriska störningar

Interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjukdom och akut respiratoriskt nödsyndrom har rapporterats och kan vara förknippade med dödlig utgång . Patienter med underliggande lungsjukdom kan ha högre risk för dessa händelser. Akut andningsnödsyndrom kan förekomma i samband med infektion.

Avbryt JEVTANA om nya eller förvärrade lungsymtom utvecklas. Övervaka noga, undersök omgående och behandla patienter som får JEVTANA på lämpligt sätt. Överväg att avbryta behandlingen. Fördelen med att återuppta JEVTANA-behandlingen måste utvärderas noggrant.

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion

Cabazitaxel metaboliseras i stor utsträckning i levern.

JEVTANA är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 × ULN) . Dosen bör minskas för patienter med lätt (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 × ULN eller AST >1,5 × ULN) och måttligt (totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0 × ULN och något AST) nedsatt leverfunktion, baserat på toleransdata hos dessa patienter . Administrering av JEVTANA till patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion bör ske med försiktighet och noggrann övervakning av säkerheten.

Information om patientrådgivning

Rådge patienten att läsa den FDA-godkända patientinformation (PATIENTINFORMATION).

Överkänslighetsreaktioner

Utbilda patienterna om risken för potentiell överkänslighet i samband med JEVTANA. Bekräfta att patienterna inte har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot cabazitaxel eller mot andra läkemedel formulerade med polysorbat 80. Instruera patienterna att omedelbart rapportera tecken på en överkänslighetsreaktion .

Benskärlssuppression

Informera patienterna om att JEVTANA minskar antalet blodkroppar såsom vita blodkroppar, trombocyter och röda blodkroppar. Det är därför viktigt att periodisk bedömning av deras blodstatus utförs för att upptäcka utveckling av neutropeni, trombocytopeni, anemi och/eller pancytopeni . Instruera patienterna att övervaka sin temperatur ofta och omedelbart rapportera varje förekomst av feber till sin vårdgivare.

Ökad toxicitet hos äldre patienter

Informera äldre patienter om att vissa biverkningar kan vara mer frekventa eller allvarliga .

Betydelsen av prednison

Förklara att det är viktigt att ta det orala prednisonet enligt ordination. Instruera patienterna att rapportera om de inte följde den orala kortikosteroidregimen .

Infektioner, uttorkning, njursvikt

Förklara för patienterna att allvarliga och dödliga infektioner, uttorkning och njursvikt har förknippats med cabazitaxelexponering. Patienterna ska omedelbart rapportera feber, betydande utelämnande eller diarré, minskad urinproduktion och hematuri till sin vårdgivare .

Respiratoriska störningar

Förklara för patienterna att allvarlig och dödlig interstitiell pneumoni/pneumonit, interstitiell lungsjukdom och akut andningsnödsyndrom har förekommit med JEVTANA. Instruera patienterna att omedelbart rapportera nya eller förvärrade lungsymptom till sin vårdgivare .

Läkemedelsinteraktioner

Informera patienterna om risken för läkemedelsinteraktioner och vikten av att lämna en lista över receptbelagda och receptfria läkemedel till sin vårdgivare .

Embryo-Fetal Toxicitet

Avisera manliga patienter med kvinnliga partners som har reproduktionspotential att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av cabazitaxelinjektion .

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

Långtidsstudier på djur har inte utförts för att utvärdera den karcinogena potentialen hos cabazitaxel.

Cabazitaxel var positivt för klastogenes i in vivo-mikronukleustestet, vilket inducerade en ökning av mikrokärnor hos råttor vid doser ≥0,5 mg/kg. Cabazitaxel ökade numeriska aberrationer med eller utan metabolisk aktivering i ett in vitro-test i humana lymfocyter även om ingen induktion av strukturella aberrationer observerades. Cabazitaxel inducerade inte mutationer i det bakteriella omvända mutationstestet (Ames). De positiva fynden av genotoxicitet in vivo är förenliga med substansens farmakologiska aktivitet (hämning av tubulindepolymerisering).

I en fertilitetsstudie utförd på honråttor med cabazitaxeldoser på 0,05, 0,1 eller 0,2 mg/kg/dygn fanns det ingen effekt av administrering av läkemedlet på parningsbeteende eller förmågan att bli dräktig. I toxikologiska studier med upprepad dosering på råttor med intravenös cabazitaxeladministrering en gång var tredje vecka i upp till 6 månader observerades atrofi av livmodern vid dosnivån 5 mg/kg (ungefär AUC hos cancerpatienter vid den rekommenderade humandosen) tillsammans med nekros av corpora lutea vid doser ≥1 mg/kg (ungefär 0.2 gånger AUC vid den kliniskt rekommenderade humandosen).

I en fertilitetsstudie på hanråttor påverkade cabazitaxel inte parningsförmågan eller fertiliteten vid doser på 0,05, 0,1 eller 0,2 mg/kg/dag. I toxikologiska studier med upprepad dosering med intravenös cabazitaxeladministrering en gång var tredje vecka i upp till 9 månader observerades degeneration av sädesblåsan och atrofi av de seminifera tubuli i testiklarna hos råttor vid en dos på 1 mg/kg (ungefär 0,2 gånger AUC hos patienter vid den rekommenderade humana dosen) och minimal testikeldegeneration (minimal epitelial singelcellsnekros i epididymis) observerades hos hundar som behandlades vid en dos på 0.5 mg/kg (cirka 0,1 gånger AUC hos patienter vid rekommenderad humandos).

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

JEVTANA är kontraindicerat för användning hos gravida kvinnor eftersom läkemedlet kan orsaka fosterskador och potentiell förlust av graviditet. JEVTANA är inte indicerat för användning hos kvinnliga patienter. Det finns inga humandata om användning av cabazitaxelinjektion hos gravida kvinnor. I reproduktionsstudier på djur orsakade intravenös administrering av cabazitaxel till dräktiga råttor under organogenesen embryo- och fosterdöd vid doser som var lägre än den högsta rekommenderade dosen för människa .

Data

Djurdata

I en studie av toxicitet för tidig embryonal utveckling hos råttor administrerades cabazitaxel intravenöst i 15 dagar före parning till och med dag 6 av dräktigheten, vilket resulterade i en ökning av preimplantationsförlust vid 0.2 mg/kg/dag och en ökning av tidiga resorptioner vid ≥0,1 mg/kg/dag (ungefär 0,06 respektive 0,02 gånger Cmax hos patienter vid den rekommenderade humandosen).

I en studie av embryofetal utvecklingstoxicitet hos råttor orsakade cabazitaxel maternell och embryofetal toxicitet bestående av ökad preimplantatförlust, embryoletalitet och fosterdöd när det administrerades intravenöst i en dos av 0,16 mg/kg/dag (ungefär 0.06 gånger Cmax hos patienter med den rekommenderade dosen för människor). Minskad genomsnittlig fetal födelsevikt i samband med förseningar i skelettets ossifiering observerades vid doser ≥0,08 mg/kg. Cabazitaxel korsade placentabarriären inom 24 timmar efter en enda intravenös administrering av 0,08 mg/kg till dräktiga råttor vid gestationsdag 17. En dos på 0,08 mg/kg hos råttor resulterade i ett Cmax ungefär 0,02 gånger högre än det som observerats hos patienter vid den rekommenderade dosen för människa. Administrering av cabazitaxel resulterade inte i fosteravvikelser hos råttor eller kaniner vid exponeringsnivåer som var betydligt lägre än de förväntade humanexponeringarna.

Laktation

Risksammanfattning

JEVTANA är inte indicerat för användning hos kvinnliga patienter. Det finns ingen information tillgänglig om förekomsten av cabazitaxel i mänsklig mjölk, läkemedlets effekter på det ammade spädbarnet eller läkemedlets effekter på mjölkproduktionen. Cabazitaxel eller cabazitaxelmetaboliter utsöndras i modersmjölken hos lakterande råttor .

Data

Djurdata

I en mjölkutsöndringsstudie påvisades radioaktivitet relaterad till cabazitaxel i magen på ammande ungar inom 2 timmar efter en enda intravenös administrering av cabazitaxel till ammande råttor i en dos av 0,08 mg/kg (ungefär 0,02 gånger Cmax hos patienter vid rekommenderad humandos). Detta var påvisbart 24 timmar efter dosen. Ungefär 1,5 % av den dos som levererades till mamman beräknades gå över i modersmjölken.

Kvinnor och män med reproduktionspotential

Konception

Hannar

Baserat på fynd i reproduktionsstudier på djur, råder man manliga patienter med kvinnliga partners med reproduktionspotential att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av JEVTANA .

Infertilitet

Hannar

Baserat på toxikologiska studier på djur kan cabazitaxel injektion försämra den mänskliga fertiliteten hos män med reproduktionspotential .

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten av JEVTANA hos pediatriska patienter har inte fastställts.

JEVTANA utvärderades hos 39 pediatriska patienter (i åldrarna 3 till 18 år) som fick profylaktisk GCSF. Den maximalt tolererade dosen (MTD) var 30 mg/m2 intravenöst över 1 timme på dag 1 i en 21-dagarscykel hos pediatriska patienter med solida tumörer baserat på den dosbegränsande toxiciteten (DLT) febril neutropeni. Inga objektiva svar observerades hos 11 patienter med refraktärt höggradigt gliom (HGG) eller diffust intrinsiskt pontingliom (DIPG). En patient hade ett partiellt svar bland de 9 patienterna med ependymom.

Infusionsrelaterade/hypersensitivitetsreaktioner sågs hos 10 patienter (26 %). Tre patienter upplevde allvarliga biverkningar i form av anafylaktisk reaktion. Incidensen av infusionsrelaterade/överkänslighetsreaktioner minskade med steroidpremedicinering. De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna liknade dem som rapporterats hos vuxna.

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen som utfördes med data från 31 pediatriska patienter med cancer (i åldrarna 3 till 18 år), var clearances per kroppsytan jämförbara med dem hos vuxna.

Geriatrisk användning

I TROPIC-studien, av de 371 patienter med prostatacancer som behandlades med JEVTANA var tredje vecka plus prednison, var 240 patienter (64,7 %) 65 år och äldre, medan 70 patienter (18,9 %) var 75 år och äldre. Inga övergripande skillnader i effektivitet observerades mellan patienter ≥65 år och yngre patienter. Äldre patienter (≥65 år) kan vara mer benägna att uppleva vissa biverkningar. Incidensen av dödsfall på grund av andra orsaker än sjukdomsprogression inom 30 dagar efter den sista cabazitaxeldosen var högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter . Incidensen av neutropeni av grad 3-4 och febril neutropeni var högre hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter. Följande biverkningar av grad 1-4 rapporterades i ≥5 % högre frekvens hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter: trötthet (40 % vs 30 %), neutropeni (97 % vs 89 %), asteni (24 % vs 15 %), pyrexi (15 % vs 8 %), yrsel (10 % vs 5 %), urinvägsinfektion (10 % vs 3 %) respektive dehydrering (7 % vs 2 %).

I PROSELICA-studien var de biverkningar av grad 1-4 som rapporterades i minst 5 % högre frekvens hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med yngre patienter diarré (43 % vs 33 %), trötthet (30 % vs 19 %), asteni (22 % vs 13 %), förstoppning (20 % vs 13 %), klinisk neutropeni (13 % vs 6 %), febril neutropeni (11 % vs 5 %) och dyspné (10 % vs 3 %).

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys observerades ingen signifikant skillnad i cabazitaxels farmakokinetik mellan patienter <65 år (n=100) och äldre (n=70).

Njurfunktionsnedsättning

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion som inte kräver hemodialys. Patienter som uppvisar njursjukdom i slutstadiet (kreatininclearance CLCR <15 ml/min/1,73 m2), bör övervakas noggrant under behandlingen .

Hepatisk nedsättning

Cabazitaxel metaboliseras i stor utsträckning i levern. Patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1 till ≤1,5 × ULN eller AST >1,5 × ULN) bör få JEVTANA-dos på 20 mg/m2. Administrering av cabazitaxel till patienter med lätt nedsatt leverfunktion bör ske med försiktighet och noggrann övervakning av säkerheten . Den maximalt tolererade dosen hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0 × ULN och AST = någon) var 15 mg/m2, men effekten vid denna dosnivå var okänd. JEVTANA är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin >3 × ULN) .