Hur fungerar Prozac?

Vad är poängen med neurovetenskap? Varför spenderar vi miljarder dollar på att undersöka dessa tre kilo kött inuti huvudet? Visst, människans natur är intressant och självkännedom är en dygdig strävan, men låt oss vara ärliga: vi studerar hjärnan för att vi inte vill dö. För att vi vill ha botemedel mot hemska åkommor. För att vi desperat vill undvika depression, missbruk och demens. Det enda sättet att rättfärdiga de enorma kostnaderna för biomedicinsk forskning är medicin.

Här kommer de dåliga nyheterna: Jag tror att neurovetenskapen ännu inte har levererat sin terapeutiska potential. Vi har lärt oss otroligt mycket om hjärnan under de senaste åren – en tio år gammal lärobok är helt föråldrad – men all denna skinande nya kunskap har ännu inte botat oss. Därför sitter vi fortfarande fast med piller och behandlingar som är frustrerande ineffektiva.

Tänk på depression. Varje år kommer cirka 7 procent av oss att i någon grad drabbas av det fruktansvärda mentala tillstånd som William Styron beskrev som ett ”grått duggregn av skräck … en storm av mörker”. Detta är ett stort samhällsproblem, vilket är anledningen till att 24,4 miljoner recept fylldes i för fluoxetin (den generiska versionen av Prozac) under 2010 i Amerika.

Det första man kan säga om fluoxetin är att det är ett gammalt läkemedel, eftersom det introducerades i början av 1970-talet. (Liksom många medicinska behandlingar upptäcktes det till stor del av en slump, när forskare insåg att ett vanligt antihistamin hade antidepressiva egenskaper). Fram till nyligen antog forskarna att de visste hur fluoxetin/Prozac fungerade. Historien var enkel: depression beror på en obalans av neurotransmittorer i hjärnan, där patienterna lider av en brist på kemisk lycka. De små blå pillren piggar upp oss eftersom de ger hjärnan det den har saknat – en dos serotonin.

Det finns bara ett problem med denna teori om antidepressiva läkemedel: den är med största sannolikhet felaktig, eller i alla fall sorgligt ofullständig. Experiment har sedan dess visat att en sänkning av människors serotoninnivåer inte gör dem deprimerade och inte heller förvärrar deras symtom om de redan är deprimerade. Och så har vi ”Prozac-fördröjningen”: även om antidepressiva medel ökar mängden serotonin i hjärnan inom några timmar, märks deras positiva effekter vanligtvis inte förrän efter flera veckor.

Trots vår okunskap om orsakerna förblir antidepressiva medel ett viktigt balsam för miljontals människor, som gör det möjligt för dem att undkomma den återkommande sörjande slingan. Ändå står det också klart att antidepressiva medel ofta är
ofta oroväckande ineffektiva och att de i många kliniska prövningar inte är mycket bättre än placebo. (Se Irving Kirsch för en delvis kritisk synvinkel.)

För övrigt, även när läkemedlen visar sig vara effektiva, förblir deras effektivitet mystisk. Även om det finns några spännande nya hypoteser om Prozacs kraft – jag är särskilt intresserad av berättelsen om neurogenes – förstår vi fortfarande inte varför denna kategori av läkemedel är den bästa vi har, även efter fyrtio år av välfinansierad forskning och utveckling. (Naturligtvis har detta mysterium inte påverkat pillrens popularitet: Som Schopenhauer en gång noterade tenderar människor att behandla orsaker ”som en hyrd taxi som man avfärdar när man når destinationen”. Allt vi egentligen bryr oss om är hälsofördelarna – orsakshistorien är bara ett försäljningstrick, ett sätt att försäkra patienterna om att vår framgång inte är ren tur, även när den är det.)

Och detta återför oss till det aktuella läget för den neurovetenskapliga forskningen om depression. Förra veckan fick området en chock av dåliga nyheter: en hypad ny substans från Glaxo (GSK372475) visade sig vara helt värdelös. I två välgjorda kliniska prövningar lyckades läkemedlet inte få människor att må bättre.

Varför är detta en nyhet? Läkemedel misslyckas hela tiden. (Enligt en färsk analys misslyckas mer än 40 procent av läkemedlen i kliniska fas III-prövningar. Oddsen är ännu sämre för hjärnpiller). Det som gör avvisningen av GSK372475 anmärkningsvärd är att det såg så bra ut på pappret. Molekylen är en potent trippelåterupptagshämmare (TRI) som blockerar nedbrytningen av serotonin, noradrenalin och dopamin. Medan Prozac endast förändrar serotonin, blockerar andra framgångsrika antidepressiva medel, t.ex. venlafaxin, återupptaget av serotonin och noradrenalin. Så det verkade vara en bra idé att också störa återupptaget av dopamin, särskilt eftersom årtionden av forskning har visat att mer dopamin i synapsen är tillförlitligt förknippat med känslor av njutning och belöning. (Varför tror du att kokain känns skönt?) Även om vi fortfarande inte förstår hur blockering av återupptaget av olika neurotransmittorer gör oss glada, har vi ännu inte lyckats förbättra denna verkningsmekanism, vilket är anledningen till att läkemedelsföretagen fortfarande investerar i dyra kliniska prövningar av återupptagshämmare.

Men den logiken gick inte ihop. De deprimerade patienter som fick GSK372475 blev inte bara bättre långsammare än de som fick placebo, de drabbades också av en uppsjö av biverkningar, bland annat sömnlöshet och illamående.

Läkemedelsmisslyckanden som detta är en allvarlig påminnelse om att hjärnan och dess sjukdomar förblir djupt mystiska. Trots de miljarder dollar som har pumpats in i depressionsforskning förstår vi fortfarande inte orsaksmekanismerna bakom sjukdomen, vilket innebär att vi inte ens vet vilka läkemedelsåtgärder vi ska screena för. Vi kan inte ens imitera våra tidigare framgångar.

Med tanke på sådana strider är det inte förvånande att läkemedelsföretagen drastiskt minskar forskningen om hjärnan. (Nyligen meddelade fyra ledande läkemedelsföretag, däribland Merck och GlaxoSmithKline, att de skär ner på neurovetenskaplig forskning och utveckling. De hänvisade till den bristande kopplingen mellan vetenskaplig finansiering och läkemedelsframgångar). Organet är helt enkelt för komplicerat, för fullt av nätverk och vägar som vi inte förstår.

Jag vill inte överdriva pessimismen – att satsa mot vetenskapen är ett förlorande spel. Men jag tror att vi måste vara ärliga om vad grundforskningen har gett för resultat, åtminstone hittills. Vi har lärt oss så mycket, men vi har ännu inte lärt oss vad som verkligen är viktigt, oavsett om det är de neurala underliggande orsakerna till depression eller de utlösande faktorerna för Alzheimers sjukdom eller de genetiska bitarna bakom, ja, allting. Hjärnan är inte bara komplicerad – den verkar vara mer komplicerad än vi kan föreställa oss.

Hur fungerar Prozac? Det sorgliga svaret är att vi fortfarande inte är säkra. Och det betyder att vi inte vet hur vi ska komma på något bättre.

PS. The Neuroskeptic har ett typiskt bra inlägg om den misslyckade studien.