HLA-DR

HLA-DR-regionens gener i klass II

Forskningen om HLA-DR-regionens gener i klass II har nyligen granskats. Det finns en stark kopplingsobalans mellan HLA-DRB1∗1501 (som kodar för HLA-DR2b), HLA-DRB5∗0101 (som kodar för HLA-DR2a) och HLA-DQB1∗0702 (som kodar för HLA-DQ6), vilket gör att det är mycket svårt att fastställa den genetiska risken för ett enskilt locus och en enskild allel. Trots detta har kraftfulla genetiska studier visat att HLA-DRB1∗1501 är den starkaste genetiska bestämningsfaktorn för risken för MS, särskilt hos personer av nordeuropeisk härkomst . Denna allel var förknippad med tidigare sjukdomsdebut och ett allvarligare sjukdomsförlopp, särskilt hos kvinnor . I en släkt med konsekvent hög penetrans över fyra generationer identifierade kopplingsstudier endast HLA-DRB1∗1501 som en kandidatallel för känslighet . Andra HLA-DRB1-alleler står för en blygsam andel av risken för MS i andra populationer (oddskvot ∼1,7 till 2,2). Komplexa epistatiska interaktioner mellan HLA-DRB1-alleler modifierar risken för MS . Att till exempel ärva HLA-DRB1∗01 med HLA-DRB1∗1501 minskar den relativa MS-risken till ≤1 (dominant negativ epistas), medan att ärva HLA-DRB1∗08 med HLA-DRB1∗1501 ökar den relativa MS-risken till ≥6 (synergistisk epistas). Det starka sambandet mellan HLA-DRB1∗1501 och MS-risk kräver en noggrann undersökning av HLA-DRB1∗1501 genuttryckskontroll och HLA-DR2b-proteinets funktion i samband med patofysiologiska processer som misstänks i MS-sjukdomen.

Nya genetiska och biologiska bevis tyder på att 1,25(OH)2D3 kan påverka HLA-DRB1∗1501-genuttrycket positivt, vilket förebådar ett nytt paradigm för interaktioner mellan gen och miljö vid bestämning av MS-risk . En genomgång av DNA-sekvenser inom och uppströms DRB1-, DQA1- och DQB1-generna avslöjade en potentiell VDRE omedelbart 5′ från DRB1∗1501-transkriptionens startplats. Denna sekvens, 5′-GGGTGGGGAGGGGTTCA-3′, fanns utan variation hos 322 homozygota DRB1∗1501-individer och saknades hos 98 % av de individer som bar de icke-MS-associerade allelerna DRB1∗04, DRB1∗07 och DRB1∗09. Biokemiska metoder påvisade specifik VDR-proteinbindning till en oligonukleotid med denna sekvens. Dessutom ökade 1,25(OH)2D3 blygsamt (1,6 gånger) uttrycket av en VDRE-rapporterande genkonstruktion och HLA-DR2b-proteinet i DRB1∗1501 homozygota B-lymfoblastoidceller. Denna sekvens fungerade således som en svag VDRE in vitro. Som jämförelse kan nämnas att de två VDRE i Cyp24a1-genens promotor ökade reportergenuttrycket fem gånger som svar på 1,25(OH)2D3 . För att bekräfta den potentiella VDRE krävs bevis för att vitamin D3-status, 1,25(OH)2D3 och VDR påverkar HLA-DR2b-uttrycket positivt in vivo i vävnader som uttrycker MHC-klass II-molekyler och som har betydelse för MS.

En uppföljande studie identifierade potentiella VDRE i ytterligare gener av betydelse för autoimmuna sjukdomar . VDR-beläggning i hela arvsmassan, definierad genom kromatinimmunutfällning med massivt parallell sekvensering (ChIP-seq), undersöktes i B-lymfoblastoida cellinjer före och efter behandling med 1,25(OH)2D3. Därefter användes mikroarrayer för att mäta transkriptöverflödet och regioner med hög VDR-beläggning och transkriptionella svar på 1,25(OH)2D3-behandling valdes ut för vidare studier. Slutligen korsrefererades dessa intressanta regioner till genomiska loci som är viktiga för autoimmuna sjukdomar, enligt definitionen i genomomfattande associationsstudier. Denna analys belyste ett antal autoimmuna genloci som kan vara transkriptionellt reglerade av 1,25(OH)2D3 och VDR, t.ex. IRF8 som är relevant för MS och PTPN2 som är förknippat med Crohns sjukdom och typ 1-diabetes.

Mekanismerna som är inblandade i den DRB1∗1501-associerade MS-risken och hur D-vitamin skulle kunna modifiera risken är inte kända . HLA-DRB1-genen kodar för HLA-DR2b-polypeptidkedjan i den heterodimera MHC-klass II-molekylen. MHC-klass II-molekylerna presenterar peptider som härrör från proteiner från värden (själv) för T-lymfocyter under toleransinduktion och presenterar peptider som härrör från främmande (icke-själv) proteiner för T-lymfocyter under ett immunsvar . Mekanismer för toleransinduktion förekommer vid gränssnittet mellan moder och foster, i den embryonala och postnatala tymusen och i perifera lymfoida vävnader i vuxen ålder. Mekanismer som är involverade i värdförsvaret förekommer i alla sekundära lymfoida vävnader. Eftersom vitamin D3 är en skyddsfaktor och 1,25(OH)2D3 ökade uttrycket av HLA-DRB1∗1501 är frågan hur ett minskat uttryck av vitamin D3- och HLA-DRB1∗1501-genen kan bidra till en patologisk process som är relevant för MS.

En möjlighet har att göra med thymustolerans. Under thymopoiesis sker ett komplext och kritiskt steg i däggdjurens thymus för att eliminera potentiellt patogena självproteinspecifika T-hjälparceller och utveckla potentiellt självproteinspecifika naturliga T-regulatoriska (Treg) celler . Otillräckligt med vitamin D3 och minskat tymiskt uttryck av HLA-DRB1∗1501 kan leda till att de CD4+ T-celler som känner igen neurala peptider som presenteras av HLA-DR2-molekyler inte kan rensas bort från T-cellsrepertoaren under utveckling. Alternativt kan det hindra utvecklingen av naturliga Treg-celler med liknande specificitet. Födelsemånadseffekten vid MS överensstämmer med denna modell. Ett överskott av MS-patienter föds på våren (när vitamin D3-tillgången är som störst) och färre föds på hösten (när vitamin D3-tillgången är som störst), en asymmetri som är mest uttalad på höga latituder och bland individer med HLA-DRB1∗1501-allelen . Tvillingdata överensstämmer också med denna modell. Bland enäggstvillingar observerades den största sjukdomsöverensstämmelsen bland dem med skandinavisk/keltisk härstamning (hög frekvens av DRB1∗1501), hög latitud och tidig sjukdomsdebut . Sjukdomsskillnader hos kvinnliga enäggstvillingar korrelerade med skillnader i solexponering under barndomen . Tre studier som kopplar samman ungdomlig solexponering med minskad risk för MS stämmer också överens med denna modell . Vissa uppgifter om TCR:s struktur stöder också denna modell. Analys av TCR Ob.1A12 och Ob.2F3 som klonades från en MS-patients T-celler visade egenskaper som skulle kunna förväntas för TCR som klarat sig undan thymisk deletion . Dessa TCR hade en tydligt atypisk bindningstopologi till en myelinpeptid som presenteras av HLA-DRB1∗1501-kodade HLA-DR2-molekyler. De var asymmetriskt orienterade, hade endast kontakt med myelinpeptidens N-terminus och band med låg affinitet. Sammantaget pekar dessa studier på en riskfaktor kopplad till latitud och årstid som interagerar med HLA-DRB1∗1501 under en biologisk process som är mest uttalad hos unga människor. Induktion av tymisk tolerans är en möjlighet, men andra förklaringar stämmer också överens med uppgifterna .

.