Histonmetylering

Beskrivning av vägen:

Nukleosomen är den primära byggstenen i kromatin som innehåller en histonoktamer bestående av två uppsättningar H3-H4- och H2A-H2B-dimerer. Ursprungligen trodde man att histonerna fungerade som en statisk ställning för DNA-förpackning, men på senare tid har histonerna visat sig vara dynamiska proteiner som genomgår flera typer av posttranslationella modifieringar och påverkar många kärnfunktioner. Lysinmetylering är en sådan modifiering och är en viktig faktor för genomets organisation och bildandet av aktiva och inaktiva regioner i genomet. Lysiner kan ha tre olika metyleringstillstånd (mono-, di- och tri-) som är förknippade med olika nukleära funktioner och transkriptionstillstånd. För att skapa dessa metyleringstillstånd har cellerna enzymer som både lägger till (lysinmetyltransferaser – KMT) och tar bort (lysindemetylaser – KDM) olika grader av metylering från specifika lysiner i histonerna. Hittills har alla utom ett histonlysinmetyltransferas (DOT1L/KMT4) en konserverad katalytisk SET-domän som ursprungligen identifierades i Drosophila-proteinerna Su3-9, Enhancer of zeste och Trithorax. När det gäller histonlysin-demetylaserna finns det två olika klasser: de FAD-beroende aminoxidaserna och de JmjC-innehållande enzymerna. Både KMT:er och KDM:er har specificitet för specifika lysinrester och metyleringsgrader inom histonstjärtarna. Därför är alla KMT:er och KDM:er inte lika i sina biologiska funktioner eller roller i transkriptionsutgången.

Lysinmetylering har involverats i både transkriptionsaktivering (H3K4, K36, K79) och tystnad (H3K9, K27, H4K20). Graden av metylering är förknippad med olika resultat. Till exempel observeras H4K20-monometylering (H4K20me1) i aktiva geners kroppar, medan H4K20-trimetylering (H4K20me3) är kopplad till genrepressalier och komprimerade genomiska regioner. Genregleringen påverkas också av var den metylerade lysinresursen är placerad i förhållande till DNA-sekvensen. H3K9me3 vid promotorer är till exempel förknippat med genrepressering, medan vissa inducerade gener har H3K9me3 i genkroppen. Eftersom denna modifiering är oladdad och kemiskt inert är det andra proteiner med bindningsmotiv som känner igen dessa modifieringar. Lysinmetylering samordnar rekryteringen av kromatinmodifierande enzymer. Kromodomäner (finns t.ex. i HP1, PRC1), PHD-fingrar (finns t.ex. i BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), Tudor-domäner (finns t.ex. i 53BP1 och JMJD2A/KDM4A), PWWP-domäner (finns t.ex. i ZMYND11) och WD-40-domäner (t.ex, som finns i WDR5) ingår i en växande lista över metyllysinbindande moduler som finns i histonacetyltransferaser, deacetylaser, metylaser, demetylaser och ATP-beroende kromatinomvandlingsenzymer. Lysinmetylering ger en bindningsyta för dessa enzymer, som sedan reglerar kromatinkondensering och nukleosomrörlighet, aktiv och inaktiv transkription samt DNA-reparation och replikation. Dessutom kan lysinmetylering blockera bindningen av proteiner som interagerar med ometylerade histoner eller direkt hämma katalysen av andra reglerande modifieringar på närliggande rester.

Histonmetylering är avgörande för korrekt programmering av genomet under utvecklingen och felreglering av metyleringsmaskineriet kan leda till sjukdomstillstånd som cancer. Faktum är att cancergenomanalyser har avslöjat lysinmutationer i H3K27 och H3K36. Dessa platser är berikade i undergrupper av cancer. Ett helt nytt område för terapi och biomarkörer håller därför på att växa fram i och med upptäckten av dessa enzymer, den inverkan som modifieringarna har på genomet och sjukdomsrelaterade mutationer.