Heyde syndrom: en vanlig diagnos hos äldre patienter med allvarlig aortastenos

Abstract

Heyde syndrom är en triad av aortastenos, en förvärvad koagulopati och blodbrist på grund av blödning från intestinal angiodysplasi. Bevisen för att aortastenos är grundorsaken till denna koagulopati är övertygande. Anemi upphör vanligtvis efter byte av aortaklaffen. I denna artikel diskuteras studier som kopplar samman aortastenos med andra tillstånd i triaden samt diagnostik och behandling av denna komplexa patologi.

Introduktion

I 1958 publicerade EC Heyde 10 fall av kalcifierad aortastenos och allvarlig gastrointestinal blödning. Kombinationen av kalcifik aortastenos och järnbristanemi på grund av gastrointestinal blödning beskrevs som Heyde-syndromet . Samma år granskade Goldman 37 423 journalanteckningar och fann en tre gånger högre än beräknad förekomst av gastrointestinala blödningar vid aortastenos . År 1965 föreslog Cattell att patienter med aortastenos kunde blöda från en skada i det stigande tjocktarmen som patologerna inte hade påvisat, och han rekommenderade blind höger hemikolektomi hos sådana patienter som ett botemedel mot återkommande anemi .

Sammanhanget mellan aortastenos och angiodysplasi i tarmen har varit kontroversiellt, eftersom retrospektiva studier och kohortstudier har kommit fram till motsatta slutsatser . Bevisen för att aortastenos är grundorsaken till koagulopati är mycket starkare än bevisen för ett tillfälligt samband med angiodysplasi.

Heyde-syndromet hänvisar nu till en triad av aortastenos, förvärvad koagulopati (von Willebrands syndrom typ 2A, här förkortat vWS-2A) och anemi på grund av blödning från tarmangiodysplasi eller från ett idiopatiskt område. I den här artikeln granskas dessa tillstånd, diagnosen och behandlingen av Heydes syndrom.

Aortisk stenos

Dystrofisk förkalkning av hjärtklaffar beskrevs först av Mönckeberg 1904 . Aortastenos är numera den vanligaste förvärvade klaffskadan hos äldre. Förekomsten av kritisk aortastenos är 1-2 % vid 75 års ålder och stiger till 6 % vid 85 års ålder. Den utlösande orsaken är okänd, men kronisk inflammation i klaffarna som orsakar förtjockning och sammansmältning av aortaklaffens toppar och förkalkning verkar rimlig . Riskfaktorerna för aortastenos liknar dem för arteriell ateroskleros . Kritisk aortastenos kan uppvisa synkope, angina och dyspné.

Intestinal angiodysplasi

Angiodysplasi kan förekomma var som helst i mag-tarmkanalen, men är vanligast i den stigande tjocktarmen, i synnerhet i caecum. I en prospektiv studie av koloskopier av 1 938 patienter hittades typisk angiodysplasi i 3 % av fallen, men 80 % var asymtomatiska. De platser med högst prevalens av lesioner var caecum (37 %) och colon sigmoideum (18 %). Sammanlagt 1-6 % av de gastrointestinala blödningar som inträffar i slutenvården orsakas av angiodysplasi, medan 30-40 % av gastrointestinala blödningar av oklar källa har visat sig vara kopplade till angiodysplasi, och det är möjligen den vanligaste orsaken till nedre gastrointestinala blödningar hos äldre . Angiodysplasi upptäcks oavsiktligt hos 3 % av icke blödande patienter över 65 år. De förekommer hos 2,6-6,2 % av de patienter som utreds för gastrointestinal blödning .

Samband mellan aortastenos och angiodysplasi

Det finns metodologiska svårigheter med att bevisa statistiska eller kausala samband, delvis på grund av att aortastenos och angiodysplasi i tarmen är vanliga tillstånd hos äldre. Aortastenos upptäcks kanske först i senare symtomatiska stadier, medan intestinal angiodysplasi inte alltid leder till anemi, och rutinundersökningar kanske inte avslöjar att de är orsaken till en patients anemi. Prevalensen av Heydes syndrom är således oklar, och det är troligt att många lindriga fall förblir odiagnostiserade.

En del tidiga studier om Heydes syndrom visade en korrelation mellan ett typiskt blåsljud för aortastenos och idiopatisk gastrointestinal blödning, medan senare studier har använt sig av ekokardiografiska och endoskopiska diagnoser. Sigmoidoskopi är den vanligaste undersökningen som används för att visualisera tjocktarmen, men koloskopiska diagnoser används vanligen i retrospektiva studier. Många studier har inte gjort någon skillnad mellan blödning och icke blödande angiodysplasi; protesklaffar kan inkräkta på klafföppningar och orsaka mild stenos (patient-protes missanpassning) .

Enligt en studie finns allvarlig aortastenos hos upp till 15-25 % av patienterna med upprepade blödningar . Mehta et al. undersökte 29 patienter med gastrointestinal angiodysplasi som upptäckts vid endoskopi med ekokardiografi, men fann inga fall av aortastenos . På samma sätt undersökte Oneglia et al. 59 patienter och fann att endast en hade aortastenos . I en prospektiv, fallmatchad studie av 40 patienter som konstaterades ha angiodysplasi fann Bhutani och medarbetare ingen ökad prevalens av aortastenos .

Pate och medarbetare studerade 3,8 miljoner utskrivningssammanfattningar retrospektivt och fann ett signifikant samband (P < 0,0001) mellan aortastenos och gastrointestinala blödningar som förmodades bero på angiodysplasi. Ålder var statistiskt signifikant som en störande faktor, eftersom patienter som hade diagnostiserats med båda tillstånden var äldre än patienter med endast ett eller inget av dem (P < 0,0001) . I en annan retrospektiv fallstudie av 3 623 patienter med antingen aorta- eller mitralstenos visade sig gastrointestinala blödningar vara signifikant vanligare i aortastenosgruppen (P < 0,001) .

I en studie av patienter som diagnostiserats med angiodysplasi i mag-tarmkanalen under en tioårsperiod, korrelerade ekokardiografin signifikant med aortastenos men inte med mitralstenos. Signifikant aortastenos var 2,6 gånger vanligare än hos kontroller, och allvarlig aortastenos var 4,1 gånger vanligare än i den allmänna befolkningen. I studien ingick patienter som diagnostiserats med angiografi såväl som endoskopi till skillnad från studien av Bhutani et al. .

Ätiologiska teorier

I 1971 beskrev Boss och Rosenbaum en distension av kärlen i tarmslemhinnan i postmortala fall av aortastenos och hänförde blodförlusten till detta . Låggradig kronisk hypoxi kan stimulera reflexmässig sympatisk vasodilatation och relaxation av glatt muskulatur, vilket utvecklas till verklig ektasi av kärlväggarna .

En annan teori är att hypoxi i tarmslemhinnan kan orsakas av kolesterolemboli från aortaklaffen eller av den förändrade pulsvågsformen vid aortastenos. Angiodysplasier har beskrivits vid hypertrofisk kardiomyopati, där förändrad pulsvågsform också förekommer . Flera studier som jämför fall av aortaklaffstenos och mitralisklaffstenos har visat en högre prevalens av gastrointestinala blödningar hos den förstnämnda . Andra klaffskador kan orsaka kronisk hypoxi i tarmslemhinnan, men ger inte upphov till förändrade pulsvågsformer . Vissa fann inget samband mellan aortastenos och angiodysplasi men fann en hög frekvens av kolonpolyper och tumörer medan andra har föreslagit att Heyde-syndromet är slutresultatet av senil degeneration av både aortaklaffvävnad och gastrointestinal slemhinnevävnad .

Koagulopati

Aortastenos har visat sig orsaka förvärvad vWS-2A. Den beskrevs för första gången 1968 och cirka 270 fall av förvärvad vWS hade publicerats fram till år 2000. I 12 % av fallen orsakades det av en kardiovaskulär sjukdom . Von Willebrand-faktor (vWF) som syntetiseras av endotelceller lagras i ultrastora multimerer och förmedlar trombocytans vidhäftning vid kärlskador . Den cirkulerar i form av stora multimerer, varav en är större än trombocyterna . Den höga blodflödeshastigheten i telangiektasi kräver de största multimeren av vWF för att bibehålla hemostasen .

Ansamlad vWS-2A vid aortastenos beror på nedbrytning av multimeren av vWF genom skjuvspänningen över den sjuka klaffen. En aortatryckgradient på 50 mmHg kan orsaka koagulopati . vWF-multimerer utvecklas från en spiralformad struktur till en långsträckt filament och klyvs sedan. Nedbrytning av de tyngsta multimeren av vWF, som är mest effektiva vid trombocytmedierad hemostas, ligger till grund för koagulopati vid Heydes syndrom .

I en studie av 50 konsekutiva patienter med aortastenos, varav 84 % behandlades med aortaklaffbyte (AVR), drabbades 21 % av patienterna med allvarlig aortastenos av kutana eller mukosala blödningar, och 67-92 % hade hematologiska avvikelser som korrelerade med svårighetsgraden. Hematologiska undersökningar utfördes 1 dag, 7 dagar och 6 månader postoperativt. Avvikelserna korrigerades den första dagen, men tenderade att återkomma efter 6 månader, särskilt när det fanns en missanpassning mellan patient och protes .

Yoshida och kollegor visade elektroforetiska underskott av stora multimerer av vWF hos patienter med aortastenos som löste sig postoperativt, men inga skillnader i vWF före och efter operationen hittades hos patienter med allvarlig mitralregurgitation .

I en studie av patienter med aortastenos fann man en högre förekomst av förlängd blödningstid som korrigerades efter operation . Andra har rapporterat förlust av stor multimer vWF preoperativt men blödningstiden normaliserades 2 dagar efter operationen och vWF multimerer normaliserades efter 7 dagar . Ytterligare andra har påvisat ett orsakssamband mellan aortastenos och vWS-2A .

1987 hade 30 fall av övre och nedre gastrointestinal angiodysplasi botats genom AVR. Angiodysplasi kan förbli synlig vid endoskopi även efter AVR, men endast 1 av de 30 fallen utvecklade någonsin återkommande gastrointestinala blödningar .

Diagnos

I en äldre patient med etablerad aortastenos bör utveckling av järnbristanemi väcka möjligheten av Heyde syndrom. Initiala undersökningar bör utreda andra möjligheter, t.ex. underliggande gastrointestinal malignitet, celiaki eller näringsbrist. Förekomst av angiodysplasi vid sigmoidoskopi eller koloskopi eller om man vid undersökningarna inte kan hitta någon tydlig plats för gastrointestinal blödning bör man överväga Heydes syndrom. För patienter hos vilka de inledande undersökningarna inte visar någon avvikelse kan angiodysplasi diagnostiseras genom kapselendoskopi.

Patienter som presenterar gastrointestinala blödningar bör undersökas noggrant med avseende på aortastenos och det bör finnas en låg tröskel för att ordna ekokardiografi hos patienter med normala koloskopier eller påvisade arteriovenösa missbildningar. Det är viktigt att överväga eventuell förekomst av Heyde syndrom om metallisk AVR övervägs, eftersom det finns ett behov av livslång antikoagulation därefter.

I vWS-2A är rutinmässiga screeningtester för vWS vanligtvis normala. Guldstandarden är gelelektrofores av vWF . vWS-2A kännetecknas av avsaknad av stora vWF multimerer som ses på SDS-agaroselektrofores . Känsligheten hos olika tester för vWS-2A har rangordnats enligt följande: gelelektrofores (känsligast), PFA-100-avslutningstid, hudblödningstid, vWF-ristocetin-kofaktoraktivitet och vWF-antigennivå (minst känslig) .

Bearbetning

Patienter med Heyde-syndrom som behandlas med tarmresektion fortsätter i allmänhet att blöda på andra ställen, medan AVR vanligen botar koagulationsrubbningssyndromet och anemi. En retrospektiv studie av 91 patienter med aortastenos och kronisk oförklarlig gastrointestinal blödning visade att blödningen upphörde hos 93 % av de patienter som behandlades med klaffbyte, jämfört med 5 % av dem som behandlades kirurgiskt, med eller utan tarmresektion. Siffran 5 % representerar dock en patient som fick återkommande blödningar på grund av warfarintoxicitet .

Behandlingar av vWS-2A i sig omfattar faktor VIII/vWF-koncentrat och desmopressin , men förvärvad vWS svarar inte bra på dessa . Patienter med förvärvad vWS-2A kan vara mer benägna att blöda under kardiopulmonell bypass, och det finns skäl att utreda och behandla det profylaktiskt, även om det inte är symtomatiskt. Det har föreslagits att man i riktlinjerna för behandling av aortastenos bör lägga till blödning från intestinal angiodysplasi med påvisbar förvärvad vWS som en indikation för klaffbyte, och att övervakning av svårighetsgraden av förvärvad vWS-2A bör övervägas som en av de faktorer som avgör tidpunkten för operation . PFA-100-systemet kan utgöra ett kommersiellt tillgängligt screeningverktyg för vWS-2A .

Episoder med allvarliga blödningar kan kräva blodtransfusioner och akut tarmresektion. Lösningen av gastrointestinala blödningar efter AVR har stärkt rekommendationen för AVR vid Heyde-syndrom . Vissa författare har stött AVR i närvaro av järnbristanemi, även om aortaklaffstenosen är kliniskt obetydlig.

Många äldre patienter kan vara olämpliga för AVR eller kan vägra operation. Konservativ behandling omfattar orala järntillskott, men regelbundna blodtransfusioner kan vara nödvändiga. Kombinerat östrogen och progesteron har använts för att minska blödning från angiodysplasi, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd . I allvarliga fall skulle detta kunna halvera transfusionsbehovet. Hos patienter med allvarliga återkommande blödningar kan endoskopi med laserbehandling vara ett alternativ. Under dessa omständigheter kan behandling med oktreotid övervägas. Många äldre patienter har samsjuklighet som kräver antikoagulantia eller trombocythämmare, men de bör undvikas, särskilt i allvarliga fall.

Slutsats

Ejärnbristanemi och aortastenos är vanliga hos äldre, men deras samband med angiodysplasi och blödning är inte allmänt känt. Heyde-syndromet är en komplex sjukdom som beror på interaktioner mellan aortastenos, intestinal angiodysplasi och förvärvad vWS-2A. AVR snarare än tarmresektion leder till långsiktig lösning av anemi och bör övervägas i allvarliga fall. Tidig diagnos och lämplig behandling av Heydes syndrom är viktig men kräver teamarbete och kontakt mellan olika specialiteter.

Nyckelpunkter

• Det finns ett samband mellan allvarlig aortastenos och blödning från intestinal angiodysplasi.

• Aortastenos leder till förvärvad vWS-2A.

• Klaffbyte erbjuder långsiktig lösning av blödningar.

• Alla patienter med aortastenos bör screenas för järnbristanemi.

• Antitrombocyter och antikoagulantia bör användas med försiktighet hos dessa patienter för att minska risken för blödning.

Intressekonflikter

Ingen.

Supplementary data

Supplementary data are available at Age and Ageing online.