Haploinsufficiens

Haploinsufficiens kan uppstå på flera olika sätt. En mutation i genen kan ha raderat produktionsmeddelandet. En av de två kopiorna av genen kan saknas på grund av en deletion. Meddelandet eller proteinet som produceras av cellen kan vara instabilt eller nedbrytas av cellen.

En haploinsufficient gen beskrivs som att båda allelerna måste vara funktionella för att uttrycka vildtypen. Man kan inte beskriva en mutation som haploinsufficient; i stället kan man beskriva en gen som haploinsufficient om en mutation i den genen orsakar funktionsförlust och om funktionsförlustfenotypen ärvs på ett recessivt sätt i förhållande till vildtypsallelen.

Den förändring i gendoseringen som orsakas av förlusten av en funktionell allel kallas också för allelisk insufficiens. Ett exempel på detta ses i fallet Williams syndrom, en neurologisk utvecklingsstörning som orsakas av haploinsufficiens av gener vid 7q11.23. Haploinsufficiensen orsakas av en variation av antalet kopior (CNV) av 28 gener som leder till en deletion på ~1,6 Mb. Dessa doskänsliga gener är viktiga för mänskligt språk och konstruktiv kognition.

Ett annat exempel är haploinsufficiens av telomeras omvänt transkriptas som leder till förväntan i autosomal dominant dyskeratosis congenita. Det är en sällsynt ärftlig sjukdom som kännetecknas av onormala hudmanifestationer, vilket resulterar i benmärgssvikt, lungfibros och en ökad predisposition för cancer. En nollmutation i motiv D i den omvända transkriptasdomänen hos telomerasproteinet hTERT leder till denna fenotyp. Telomerasdosering är alltså viktig för att upprätthålla vävnadsproliferation.

En variant av haploinsufficiens finns för mutationer i genen PRPF31, en känd orsak till autosomal dominant retinitis pigmentosa. Det finns två vildtypsalleler av denna gen – en allel med hög och en allel med låg expressivitet. När den muterade genen ärvs med en allel med hög uttryckskraft finns det ingen sjukdomsfenotyp. Men om en muterad allel och en allel med låg uttryckskraft ärvs, sjunker de kvarvarande proteinnivåerna under den nivå som krävs för normal funktion, och sjukdomsfenotyp föreligger.

Kopieringsnummervariation (CNV) avser skillnader i antalet kopior av en viss region av genomet. Detta leder till för många eller för få av de doseringskänsliga generna. De genomiska omarrangemangen, dvs. deletioner eller duplikationer, orsakas av mekanismen för icke-allelisk homolog rekombination (NAHR). I fallet Williams syndrom omfattar mikrodeletionen ELN-genen. Hemizygositeten hos elastinet är ansvarig för supravalvulär aortastenos, obstruktionen i vänster ventrikels utflöde av blod i hjärtat.