Hög dos kontra låg dos D-vitamintillskott och arteriell stelhet hos personer med förhöjt blodtryck och D-vitaminbrist
Abstract
Introduktion. D-vitaminbrist är förknippad med uppkomsten och utvecklingen av hypertoni och kardiovaskulära sjukdomar (CVD). De mekanismer som ligger till grund för D-vitaminbristmedierad ökad risk för CVD är dock fortfarande okända. Vi försökte undersöka den differentiella effekten av högdos respektive lågdos D-vitamintillskott på markörer för arteriell stelhet bland ~40 D-vitaminbristande vuxna med prehypertension. Metoder. Deltagarna randomiserades till högdos (4000 IU/d) kontra lågdos (400 IU/d) oralt D3-vitamin i 6 månader. 24 timmars ambulatoriskt blodtryck (BP), karotis-femoral pulsvågshastighet och pulsvågsanalyser erhölls vid baslinjen och efter 6 månaders D-vitamintillskott. Resultat. Det fanns inga förändringar i viloblodtryck eller pulsvågshastighet under 6 månader oavsett D-vitamindos (alla ). Högdos D-vitamin minskade augmentationsindex och tryck med 12,3 ± 5,3 % () respektive 4,0 ± 1,5 mmHg (). Dessa minskningar av den arteriella stelheten var dock inte förknippade med ökningar av serum 25-hydroxivitamin D under 6 mo (). Slutsats. Tillskott av högdos D-vitamin verkar sänka surrogatmått för arteriell stelhet men inte index för central pulsvågshastighet. Registrering av klinisk prövning. Denna studie är registrerad på www.clinicaltrials.gov (Unique Identifier: NCT01240512).
1. Introduktion
Vitamin D-brist är ett stort folkhälsoproblem och drabbar 33-58 % av den amerikanska befolkningen . Låg D-vitaminstatus är förknippad med en myriad av negativa hälsoeffekter, inklusive dålig hälsa i rörelseapparaten , kognitiv försämring , cancerutveckling och dödlighet . Det senaste intresset gäller sambandet mellan D-vitaminbrist och stora riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar, inklusive högt blodtryck . En metaanalys av observationsstudier har visat att en minskning av D-vitamin med 16 ng/dL ger en 16 % högre risk för högt blodtryck . Mekanismerna bakom den ökade risk för högt blodtryck som orsakas av D-vitaminbrist är oklara, men de kan vara relaterade till arteriell stelhet, som är en väldokumenterad oberoende prediktor för hypertoni, CVD-relaterade händelser och dödlighet av samtliga orsaker . Intressant nog uttrycks D-vitaminreceptorer i hela det kardiovaskulära systemet, inklusive endotel och glatta kärlmuskelceller . Det är därför möjligt att underliggande förändringar i arteriell stelhet delvis kan förklara de rapporterade sambanden mellan D-vitaminstatus, blodtryck (BP) och risk för hjärt- och kärlsjukdomar.
Hittills har dock kliniska prövningar som undersökt sambandet mellan D-vitamintillskott, blodtryck och/eller arteriell stelhet varit tvetydiga. Vissa studier har till exempel rapporterat minskningar av det systoliska blodtrycket (SBP) från ~5 till 13 mmHg , medan andra inte har visat någon signifikant effekt . Dessa inkonsekvenser kan bero på heterogenitet i D-vitamindosering, ursprunglig BP-status, BP-bedömning samt studiens varaktighet och kvalitet. På samma sätt har de få studier som undersökt D-vitamin, blodtryck och arteriell stelhet inte heller varit entydiga och visat antingen en gynnsam effekt eller avsaknad av effekt. Eftersom sådana studier hittills har utförts på personer med antihypertensiv behandling och utan D-vitaminbrist är den kliniska tolkningen av dessa resultat tveksam, eftersom D-vitamins gynnsamma effekter på kardiovaskulära utfall kan observeras oberoende av eller i kombination med förändringar av blodtrycket .
Syftet med den aktuella analysen var därför att undersöka inflytandet av tillskott av D-vitamin i hög dos och/eller låg dos på blodtrycket samt index för arteriell stelhet. Vi antog att en normalisering av D-vitamin till följd av tillskott skulle ge signifikanta minskningar av arteriell stelhet på ett dosresponssätt.
2. Metoder
Denna studie är en del av en större klinisk studie, ”Vitamin D Therapy in Individuals with Prehypertension or Hypertension: The DAYLIGHT Trial”, vars metoder tidigare har publicerats i detalj (NCT01240512) . DAYLIGHT är den största prospektiva, dubbelblinda, randomiserade och kontrollerade studie som utformats för att undersöka D-vitamins påverkan på blodtrycket . Kortfattat randomiserades 534 individer ( år) med obehandlat, förhöjt blodtryck ( mmHg) och D-vitaminbrist ( ng/mL) till 6 månaders lågdos (400 IE/d) eller högdos (4000 IE/d) D-vitamin. Det primära effektmåttet i DAYLIGHT var 24 timmars blodtryck, guldstandarden för bedömning av blodtryck . Body Mass Index (BMI), årstid, exponering för solljus, alkoholintag och rökstatus samlades också in eftersom de kan påverka effekten av D-vitamin på vaskulär funktion och blodtrycksförändringar från baslinjen. Deltagarna rekryterades på fyra platser: Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Cultural Wellness Center, Minneapolis, MN; Abbott Northwestern Hospital, Minneapolis, MN; och Hartford Hospital, Hartford, CT. Av de fyra platserna var Hartford Hospital den enda plats som bedömde arteriell stelhet före och efter 6 månaders D-vitamintillskott som en sekundär endpoint. Den resulterande delstudien utfördes på 41 personer med liknande egenskaper som den kliniska huvudstudien (tabell 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| SBP, systoliskt blodtryck; DBP, diastoliskt blodtryck; ; högdos jämfört med lågdos. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.1. Inklusions- och uteslutningskriterier
Huvudstudien rekryterade personer (18 till 50 år) med kliniskt SBP >120 mmHg och 25-hydroxivitamin D-nivå ≤25 ng/mL vid screeningbesöket. Individer uteslöts om SBP var större än 160 mmHg och/eller om DBP översteg 99 mmHg. Individer exkluderades också om de hade använt antihypertensiva läkemedel eller D-vitamintillskott (>400 IE/d) under de senaste tre månaderna eller om de hade någon känd CVD.
2.2. D-vitamintillskott
Deltagarna tilldelades slumpmässigt doser en gång dagligen av antingen 400 IU/d eller 4000 IU/d oralt D-vitamin (kolekalciferol; Ddrops Co., Woodbridge, ON, Kanada).
2.3. Blodtrycksbedömning
Klinikens blodtryck bedömdes vid screeningbesöket och vid varje kontorsbesök med hjälp av en validerad digital blodtrycksmätare (HEM-907X, Omron Healthcare, Inc., Bannockburn, IL) och enligt de standarder som fastställts av American Heart Association (AHA) . 24 timmars ambulatoriskt blodtryck bedömdes vid baslinjen och efter 6 månader (Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA) med en manschett av lämplig storlek. Förändringar i klinikens blodtryck, genomsnittligt 24 timmars blodtryck och dag- och nattambulansens blodtryck samlades in för att undersöka sambandet mellan D-vitaminstatus och förändringar i klinikens och 24 timmars blodtryck.
2.4. Bedömning av arteriell stelhet
Mätning av parametrar för arteriell stelhet skedde efter en 10 minuters viloperiod i ryggläge med hjälp av SphygmoCor CPV system för centralt blodtryck/pulsvågshastighet (Sydney, Australien). Pulsvågsformerna i vänster halspulsåder och vänster lårartär registrerades sekventiellt med applanationstonometri för att bestämma den centrala pulsvågshastigheten (PWV). Pulsvågsformer som erhölls under en 10-sekundersperiod vid vänster radialisartär användes för att bestämma index för pulsvågsanalyser (PWA), subendokardiell livskraftskvot (SEVR), augmentationstryck (AP) och augmentationsindex (AIx). Mätningar av PWV och PWA utfördes vid baslinjen och efter 6 månaders D-vitamintillskott.
2,5. Statistisk analys
Differenser i baslinjegenskaper mellan grupper med låg och hög dos D-vitamin bedömdes med en envägs variansanalys (ANOVA). Tvåvägs ANOVA med upprepade åtgärder användes för att fastställa skillnader på grund av D-vitamintillskott, tid och deras interaktion för arteriella stelhetsmått och blodtryck. Linjär regression utfördes för att undersöka bidraget från baslinjevärdena som förutspådde förändringar i arteriell stelhet, med kontroll för ålder och kön. Data rapporteras som medelvärde ± standardfel för medelvärdet (SEM). Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av programmet Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 19.0 för Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) med anses som statistiskt signifikant.
3. Resultat
Baslinjekaraktäristika för försökspersoner för det totala urvalet () beskrivs i tabell 1. Grundparametrarna skilde sig inte åt mellan grupperna med undantag för att försökspersonerna i högdosgruppen var något äldre än försökspersonerna i lågdosgruppen (tabell 1; ). Förändringar i säkerhetslaboratoriemått (dvs. plasmakalcium, kreatinin, fosfor och transaminas) skiljde sig inte mellan högdos- och lågdos-D-vitamin-armarna vid 6 månader.
3.1. D-vitamintillskott
De genomsnittliga 25-hydroxivitamin D-nivåerna vid baslinjen skiljde sig inte åt mellan grupperna (medelvärde, ng/mL; ), med 93 % av studiens urval <20 ng/mL, vilket därmed uppfyllde kriterierna för D-vitaminbrist . Under loppet av 6 månader ökade personer som fick lågdos (400 IE) jämfört med högdos D-vitamintillskott (4 000 IE) 25-hydroxivitamin D med ng/mL respektive ng/mL (figur 1; ). I slutet av studien var andelen individer med 25-hydroxyvitamin D <20 ng/mL 63 % och 25 % i lågdos- respektive högdosgrupperna.
3.2. D-vitamintillskott och blodtryck
Baseline 25-hydroxyvitamin D var negativt korrelerat med baseline medel 24 hr SBP () och 24 hr DBP ). Medelvärdet av 24 timmars SBP vid baslinjen skiljde sig inte mellan grupperna (figur 2). På samma sätt skiljde sig inte genomsnittligt 24 hr DBP vid baslinjen mellan grupperna (figur 2). Under loppet av 6 månader skedde ingen förändring av genomsnittligt 24-timmars-BP efter låg- eller högdos D-vitamintillskott (figur 2; ), vilket stämmer överens med de publicerade resultaten från huvudstudien . På samma sätt fanns det under loppet av 6 månader inga förändringar i kliniskt blodtryck, ambulatoriskt blodtryck dagtid eller ambulatoriskt blodtryck nattetid ().
3.3. Index för arteriell styvhet
Baseline 25-hydroxyvitamin D var negativt associerat med AP, aorta SP och aorta PP och tenderade att vara associerat med PWV (tabell 2) (). Bland högdosgruppen minskade AIx med % (), medan det inte fanns några liknande förbättringar av AIx bland individer i lågdosgruppen (). När AIx var hjärtfrekvensjusterad (75 bpm; AIx-75) fanns det dock ingen signifikant effekt bland individer i högdos- och lågdosgrupperna (ps > 0,177). Bland individer i högdosgruppen minskade AP med mmHg (figur 3; ), medan det inte fanns några liknande förbättringar av AP bland individer i lågdosgruppen (). Minskningar av AIx och AP var inte korrelerade med någon BP-parameter (dvs. klinisk eller genomsnittlig 24 timmars), inte ens bland individer i högdosgruppen (). Ökningar av serum 25-hydroxivitamin D var inte förknippade med minskningar av AIx eller AP vid 6 månader (). Vid 6 månader fanns det inga förändringar från baslinjen i något av de index som erhölls från PWA (dvs, SEVR, aortiskt SBP, DBP och MAP) hos individer i hela urvalet, högdos eller grupper ().
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
Syftet med den här studien var att fastställa hur högdos- och lågdostillskott av D-vitamin påverkar markörer för arteriell stelhet och genomsnittligt 24-timmars blodtryck. Bland det totala urvalet fanns det inga signifikanta skillnader i genomsnittligt 24-timmars-BP under 6 månader oavsett D-vitamingrupp. D-vitamin i högdos (4 000 IU/d) sänkte dock AIx och AP signifikant under 6 månaders tillskott, utan att några liknande förbättringar observerades i lågdosgruppen. Dessa resultat tyder på att den pleiotropa, gynnsamma effekten av D-vitamin på markörer för arteriell stelhet kan vara dosberoende och att tidigare inkonsekvenser i litteraturen om D-vitamin och CVD-utfall delvis kan bero på en differentierad behandlingseffekt av D-vitamindosering. Framför allt motbevisar dessa data hypotesen att arteriell stelhet modererar blodtrycket hos personer med högt blodtryck och D-vitaminbrist, eftersom minskningar av arteriell stelhet observerades oberoende av betydande minskningar av blodtrycket.
Observationsstudier har tidigare visat på en negativ korrelation mellan D-vitaminbrist och index för arteriell stelhet (dvs. AIx, SEVR och PWV) . Få interventionsstudier har emellertid utformats för att samtidigt undersöka inflytandet av D-vitamintillskott på arteriell stelhet och blodtryck. Våra resultat stämmer överens med Al Mheid et al. som observerade liknande förbättringar av arteriell stelhet och endotelfunktion efter normalisering av D-vitamin (≥30 ng/dL) hos 42 D-vitaminbristande (<30 ng/dL) friska vuxna, med motsvarande tryckförändringar (medelartärtryck, MAP: – mmHg) . McGreevy et al. observerade också betydande minskningar av median PWV och AIx 8 veckor efter en enda intramuskulär injektion av 100 000 IE D-vitamin hos äldre vuxna med D-vitaminbrist (<20 ng/mL), med en motsvarande ökning av SBP . Omvänt undersökte Ryu et al. inflytandet av 2 000 IU/d jämfört med placebo hos 45 patienter med diabetes mellitus typ II och D-vitaminbrist (<20 ng/mL) och fann ingen påverkan av D-vitamintillskott på arteriell stelhet eller BP under 24 veckor . Inkonsekvenserna i den befintliga interventionslitteraturen som är utformad för att undersöka D-vitamintillskott på arteriell stelhet beror sannolikt på att patienter med komorbiditeter inkluderats och att samtidiga läkemedel som är kända för att påverka arteriell stelhet och blodtryck (dvs. antihypertensiv behandling) samt varierande doser och varaktighet av D-vitamintillskott inkluderats . I den aktuella studien observerades fördelaktiga minskningar av AIx och AP efter 6 månaders högdostillskott av D-vitamin. Dessa minskningar inträffade dock utan parallella minskningar av BP, vilket tyder på att hypertoni i närvaro av D-vitaminbrist sannolikt inte inte modereras av arteriell stelhet.
Mekanismerna genom vilka D-vitamintillskott kan minska vissa index för arteriell stelhet involverar sannolikt renin-angiotensin- aldosteronsystemet (RAAS) . Aktivering av RAS-vägar och efterföljande ökningar av vasokonstriktorn angiotensin II (Ang II) ökar arteriell stelhet och vaskulär tonus . Möss med knock-out av D-vitaminreceptor uppvisar en markant ökning av reninexpression, plasmaproduktion av Ang II och hypertoni , medan 25-hydroxivitamin D i adekvata nivåer hämmar makrofag-stimulering och undertrycker endotelininducerad proliferation av glatta kärlmuskelceller , som båda modulerar endotelcellernas funktion och arteriell styvhet.
I den aktuella studien sänkte högdos, men inte lågdos, D-vitamintillskott utvalda index för arteriell stelhet men utan parallella minskningar av blodtrycket under sex månader. Dessa resultat tyder på att arteriell stelhet inte verkar direkt moderera eller påverka förhållandet mellan hypertoni och D-vitaminbrist. Detta kan kanske tillskrivas det faktum att hypertoni är en mångfacetterad patologi, eftersom betydande förbättringar av arteriell stelhet efter högdostillskott av D-vitamin inte ens delvis tycktes mildra förhöjt blodtryck. Noterbart är att D-vitamintillskott förbättrade vissa (dvs. AP och AIx) men inte alla index för arteriell stelhet. Det är oklart varför vissa index kan reagera på D-vitaminbehandling medan andra inte gör det. McEniery et al. har rapporterat att markörer som AIx reagerar mer gynnsamt på behandlingsinsatser hos individer <50 år, medan individer >50 år upplever minskningar i PWV . Det har därför föreslagits att AIx borde vara en mer relevant markör för arteriell stelhet hos personer i åldrarna <50 år, som i den aktuella studien (medelålder: år), vilket gör våra resultat mer kliniskt intressanta. Trots detta verkar det som om höga nivåer av D-vitamintillskott (dvs. 6x högre än det rekommenderade kosttillskottet) kan modulera vissa vägar som är involverade i systemisk arteriell stelhet och motiverar ytterligare undersökningar .
Det finns flera begränsningar i den aktuella delstudien. För det första består den aktuella studien av en post hoc-analys av den större DAYLIGHT-studien och var därför ursprungligen inte utrustad för att undersöka arteriell stelhet som ett viktigt resultat. För det andra saknade vi viktiga mätningar av biomarkörer som eventuellt skulle kunna förklara våra resultat (dvs. Ang II och renin); därför är de föreslagna mekanismerna rent spekulativa. Vidare är det möjligt att studiens definition av D-vitaminbrist (≤25 ng/nL) var för hög för att urskilja en märkbar effekt av D-vitamintillskott på förändringar i blodtryck eller arteriell stelhet. Det totala urvalets baslinjeserum 25-dehydroxyvitamin D-medelvärde var dock ganska lågt ( ng/mL), med 93 % av studiens urval som var <20 ng/mL. Även bland individer med stora ökningar av 25-hydroxyvitamin D under tillskott fanns det ingen märkbar dosresponstrend mot lägre blodtryck eller arteriell stelhet. Slutligen var minskningar av vissa index för arteriell stelhet inte relaterade till ökningar av 25-dehydroxyvitamin D-nivåer i serum; det är alltså möjligt att eventuella gynnsamma minskningar av arteriell stelhet inte var relaterade till normalisering av D-vitamin. Bristen på korrelation är dock inte tillräckligt stark för att utesluta denna potentiella mekanism eftersom uppmätta serum 25-dehydroxyvitamin D-nivåer kanske inte helt och hållet förklarar alla observerbara verkningar av D-vitamin nedströms eller på cellulär nivå.
Trots få begränsningar besitter den aktuella studien flera anmärkningsvärda styrkor. Tidigare studier som undersöker tillskott av D-vitamin använde olika doser och typer och med mindre rigorösa bedömningar av CVD-parametrar. Vi minskade variabiliteten i den arteriella stelheten och blodtryckssvaret genom att undersöka effekten av två dagliga doser av D-vitamin (400 IU/d mot 4 000 IU/d) under 6 månader med mycket strikta bedömningar. Bedömningarna av artärstyvhet utfördes av samma forskare för att minska variabiliteten mellan testarna. Blodtrycksbedömningar utfördes i enlighet med AHA:s riktlinjer på kliniken och under dagliga förhållanden med hjälp av guldstandarden för blodtrycksbedömning (dvs. 24 timmars ABPM), återigen av samma forskare. Slutligen är denna studie, såvitt vi vet, den största, randomiserade och kontrollerade studien för att undersöka inflytandet av högdos respektive lågdos D-vitamintillskott på arteriell stelhet hos D-vitaminbristande personer med förhöjt men obehandlat blodtryck. Våra resultat kan således med säkerhet generaliseras eftersom vår population är representativ för liknande kohorter som kan förskrivas D-vitaminbehandling men som inte nödvändigtvis kvalificerar sig för antihypertensiv behandling enligt de senaste riktlinjerna .
Våra resultat stödjer en potentiell kardiovaskulär hälsofördel av högdos D-vitamintillskott på arteriell stelhet. Minskningar av arteriell stelhet resulterade dock inte i positiva, motsvarande minskningar av blodtrycket, vilket tyder på att förändringar i arteriell stelhet med D-vitamintillskott inte tycks moderera eller påverka blodtrycket i denna kohort. Ytterligare undersökningar behövs med en randomiserad kontrollerad studie som är avsiktligt utformad för att fastställa inflytandet av D-vitamintillskott på arteriell stelhet bland män och kvinnor med högt blodtryck för att bekräfta de effekter som vi har observerat. Effektiviteten av D-vitamintillskott som en monofarmakologisk eller polyfarmakologisk intervention för att minska blodtrycket, arteriell stelhet och/eller CVD-risken är kliniskt intressant eftersom det är kostnadseffektivt och väl tolererat och kan visa sig gynna andra tillstånd.
Interessentkonflikter
Dr. Thomas Wang erhåller forskningsstöd och konsultarvoden från DiaSorin Inc. Dr Paul D. Thompson är också konsult för Astra Zenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, Inc. och Genomas och är medlem av talarbyrån för Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, Astra Zenica International och Glaxo Smith Kline. Beth Taylor har fått ett arvode från Amgen Pharmaceutical för konsulttjänster för statinsäkerhetsövervakningsnämnden. Alla andra författare har inga intressekonflikter.
Acknowledgments
Studien finansierades av ett prövarinitierat bidrag från DiaSorin Inc. Ytterligare teststöd tillhandahölls av LabCorp Inc. DiaSorin Inc. var inte involverad i utformningen eller genomförandet av studien, insamling, hantering, analys och tolkning av data eller förberedelse av artikeln för publicering.
Leave a Reply