Glutamatdehydrogenas och dess roll i cell- och vävnadsbiologi vid hälsa och sjukdom

Glutamatdehydrogenas (GDH) är ett hexameriskt enzym som katalyserar den reversibla omvandlingen av glutamat till α-ketoglutarat och ammoniak samtidigt som NAD(P)+ reduceras till NAD(P)H. Det finns i alla levande organismer som tjänar både kataboliska och anabola reaktioner. I däggdjursvävnader genererar oxidativ deaminering av glutamat via GDH α-ketoglutarat, som metaboliseras av Krebscykeln, vilket leder till syntes av ATP. Dessutom är GDH-vägen kopplad till olika cellulära processer, inklusive ammoniakmetabolism, syra-basjämvikt, redoxhomeostas (via bildning av fumarat), lipidbiosyntes (via oxidativ generering av citrat) och laktatproduktion. De flesta däggdjur har ett enda GDH1-protein (hGDH1 hos människan) som är starkt uttryckt i levern, men människor och andra primater har genom duplicering förvärvat ett isoenzym hGDH2 med olika funktionella egenskaper och vävnadsuttrycksprofil. Det nya hGDH2 genomgick en snabb evolutionär anpassning och fick unika egenskaper som möjliggör en förbättrad enzymfunktion under förhållanden som är hämmande för dess förfader hGDH1. Dessa anses ge människan en biologisk fördel och utvecklingen av hGDH2 sker samtidigt med hjärnans utveckling. hGDH2 uttrycks tillsammans med hGDH1 i hjärnan, njurarna, testiklarna och de steroidogena organen hos människan, men inte i levern. I människans hjärnbark uttrycks hGDH1 och hGDH2 i astrocyter, de celler som ansvarar för att avlägsna och metabolisera sändaren glutamat och för att förse neuronerna med glutamin och laktat. I mänskliga testiklar uttrycks hGDH2 (men inte hGDH1) tätt i Sertoli-cellerna, som är kända för att förse spermatiderna med laktat och andra näringsämnen. I steroidproducerande celler antas hGDH1/2 generera reduktionsekvivalenter (NADPH) i mitokondrierna för biosyntesen av steroidhormoner. Slutligen förekommer en uppreglering av hGDH1/2-uttrycket i cancer, vilket gör det möjligt för neoplastiska celler att utnyttja glutamin/glutamat för sin tillväxt. Dessutom är deregulering av hGDH1/2 inblandad i patogenesen för flera mänskliga sjukdomar.View Full-Text