Gilteritinib

Identifiering

Namn Gilteritinib Tillträdesnummer DB12141 Beskrivning

Gilteritinib, även känt som ASP2215, är en liten molekyl som ingår i FLT3-tyrosinkinashämmare och som uppvisar en större selektivitet och potens jämfört med andra medel från denna grupp.1 Det är ett pyrazinkarboxamidderivat som visade hög selektivitet för FLT3 som förhindrar den c-Kit -drivna myelosuppressionen som observerats i andra terapier.5 Gilteritinib utvecklades av Astellas Pharma och godkändes av FDA den 28 november 2018. Detta läkemedel godkändes efter att ha utformats som ett särläkemedel med snabbspår och status för prioriterad granskning.7

Typ Small Molecule Grupper som godkänts, Investigational Structure

3D

Ladda ner

Liknande strukturer

Struktur för Gilteritinib (DB12141)

×

Nära

Viktmedelvärde: 552.724
Monoisotopiskt: 552.353637309 Kemisk formel: C29H44N8O3 Synonymer

• Gilteritinib

Externa ID

• ASP-2215
• ASP2215

Farmakologi

.

Indikation

Gilteritinib är indicerat för behandling av vuxna patienter som har recidiverande eller refraktär akut myeloisk leukemi med en FLT3-mutation som upptäckts av en FDA-test som är godkänt av FDA. Denna indikation har utökats för en kompletterande diagnostik för att inkludera användning med gilteritinib, såsom LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay.7

Akut myeloisk leukemi är cancer som påverkar blodet och benmärgen med ett snabbt förlopp. Detta tillstånd ger upphov till ett lågt antal normala blodkroppar och krav på kontinuerligt behov av transfusioner.8

Associerade tillstånd

• Relapserad eller refraktär akut myeloisk leukemi med FLT3-aktiverande mutationer

Kontraindikationer & Blackbox-varningar

Farmakodynamik

I prekliniska prövningar visar gilteritinib en IC50 för vildtypreceptorn på 5 nM, 0.7-1,8 nM för ITD-muterade och jämförbar hämning med andra behandlingar i TKD-muterade. Dessutom visade data en gilteritinib-driven hämning av receptortyrosinkinaset AXL som är känt för att modulera aktiviteten hos FLT3 vid akut myeloisk leukemi.5 Ett annat viktigt resultat in vivo var lokaliseringen i höga nivåer i xenograferade tumörer, vilket indikerade hög selektivitet.6

I kliniska fas 1/2-studier visades gilteritinib ge ett sammansatt fullständigt svar på 41 %, en total svarsfrekvens på 52 %, en medianvaraktighet av svar på 20 veckor med en medianöverlevnad på 31 veckor.1

I kliniska fas III-studier rapporterade gilteritinib en fullständig remission eller fullständig remission med partiell hematologisk återhämtning hos 21 % av patienterna.7

Verkningsmekanism

Gilteritinib är en potent selektiv hämmare av båda mutationerna, intern tandemduplikation (ITD) och tyrosinkinasdomän (TKD), i FLT3-receptorn.2 I samma not hämmar gilteritinib också AXL- och ALK-tyrosinkinaser.3 FLT3 och AXL är molekyler som är involverade i tillväxten av cancerceller.4 Gilteritinibs aktivitet tillåter en hämning av fosforyleringen av FLT3 och dess nedströmsmål såsom STAT5, ERK och AKT.6

Intresset för FLT3 transmembran tyrosinkinaser väcktes när studier rapporterade att cirka 30 % av patienterna med akut myeloisk leukemi uppvisade en mutationsaktiverad isoform.1 Dessutom är mutationen ITD förknippad med dåliga patientresultat medan mutationen TKD ger en resistensmekanism mot FLT3 tyrosinkinasinhibitorer och AXL tyrosinkinas tenderar att ge en resistensmekanism mot kemoterapier.4

Absorption

I prekliniska prövningar, Den maximala plasmakoncentrationen av gilteritinib observerades 2 timmar efter oral administrering och följdes av en maximal intratumorkoncentration efter 4-8 timmar. Den maximala koncentrationen, liksom AUC, ändrades på motsvarande sätt med dosen och rapporterades vara 374 ng/ml respektive 6943 ng.h/ml.6 Den stabila plasmanivån uppnås inom 15 dagar efter dosering med en ungefär 10-faldig bioackumulering.9

I fastande tillstånd hos människor rapporteras tmax vara på 4-6 timmar. Cmax och AUC minskade med 26 % respektive 10 % vid samtidig intag av en fettrik måltid med en tmaxfördröjning på 2 timmar.10

Distributionsvolym

Den uppskattade skenbara centrala och perifera distributionsvolymen är 1092 L respektive 1100 L. Detta värde indikerar en omfattande vävnadsdistribution.10

Proteinbindning

Gilteritinib rapporteras vara starkt bundet till plasmaproteiner och utgör 94 % av dosen. Utifrån detta förhållande är det huvudsakliga proteinbundna proteinet serumalbumin.10

Metabolism

Gilteritinib metaboliseras primärt i levern genom aktiviteten hos CYP3A4. Dess metabolism drivs av reaktioner av N-dealkylering och oxidation som bildar metaboliten M17, M16 och M10. Utifrån plasmakoncentrationen är den huvudsakliga formen det oförändrade läkemedlet.11

Hoppa över produkter nedan för att se reaktionspartners

• Gilteritinib
  • Gilteritinib M10 + Gilteritinib M16
    • Gilteritinib M17

Utsöndringsväg

Från den administrerade dosen utsöndras gilteritinib huvudsakligen i feces vilket utgör 64.5 % av den administrerade dosen medan 16,4 % återfinns i urinen antingen som oförändrat läkemedel eller som dess metaboliter11.

Halveringstid

Den rapporterade medianhalveringstiden för gilteritinib var på ungefär 45-159 timmar.9

Clearance

Det uppskattade clearancevärdet för gilteritinib är 14,85 L/h.10

Biverkningar

Toxicitet

Gilteritinib har inte rapporterats vara mutationsskapande i bakteriella mutagenesetest och inte heller klastogent i aberrationstester i kinesiska hamsterlungceller. Det resulterade dock positivt för induktion av mikrokärnor i musens benmärg och för degeneration och nekros av könsceller och spermatidjättecellsbildning i testiklar samt enkelcellsnekros i epididymalkanalens epitel.Etikett

Berörda organismer

• Människor

Vägar Ej tillgängliga Farmakogenomiska effekter/ADRs Ej tillgängliga

Interaktioner

Läkemedelsinteraktioner

• Godkänd
• Vet-godkänd
• Nutraceutical
• Illicit
• Utdraget
• Investigation

.

• Experimentell
• Alla droger

Droger	Interaktion
Integrera läkemedel-läkemedel interaktioner i din programvara
Abaloparatid	Den terapeutiska effekten av Abaloparatid kan minska när det används i kombination med Gilteritinib.
Abametapir	Serumkoncentrationen av Gilteritinib kan öka när det kombineras med Abametapir.
Abatacept	Metabolismen av Gilteritinib kan öka när det kombineras med Abatacept.
Abemaciclib	Utsöndringen av Abemaciclib kan minska när det kombineras med Gilteritinib.
Abirateron	Metabolismen av Gilteritinib kan minska vid kombination med Abirateron.
Acalabrutinib	Metabolismen av Gilteritinib kan minska vid kombination med Acalabrutinib.
Acebutolol	Risken för eller svårighetsgraden av QTc-förlängning kan öka när acebutolol kombineras med Gilteritinib.
Acenocoumarol	Metabolismen av acenocoumarol kan minska vid kombination med Gilteritinib.
Acetaminofen	Metabolismen av Gilteritinib kan öka i kombination med Acetaminofen.
Acetazolamid	Metabolismen av Gilteritinib kan minska i kombination med Acetazolamid.

Förbättra patientresultaten

Bygg effektiva beslutsstödsverktyg med branschens mest omfattande kontroll av läkemedelsinteraktioner.

Läs mer

Livsmedelsinteraktioner

• Undvik grapefruktprodukter. Grapefrukt hämmar CYP3A-metabolismen, vilket kan öka serumkoncentrationen av gilteritinib.
• Undervik Johannesört. Denna ört inducerar CYP3A4 och p-glykoprotein, vilket kan minska serumkoncentrationen av gilteritinib.
• Tag vid samma tidpunkt varje dag.
• Tag med eller utan mat.

Produkter

Produktingredienser

Märkesvaror på recept

Namn	Dosering	Styrka	Rutt	Märkesförmedlare	Marknadsföring Start	Marknadsföring Slut	Region	Bild
Xospata	Tablett	40 mg/1	Oral	Astellas Pharma US, Inc.	2018-11-29	Inte tillämpligt	US
Xospata	Tablett	40 mg	Oral	Astellas Pharma Inc	2020-02-03	Inte tillämpligt	Kanada
Xospata	Tablett, filmdragerad	40 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2021-01-12	Inte tillämpligt	EU

Kategorier

ATC-koder L01XE54 – Gilteritinib

• L01XE – Proteinkinasinhibitorer
• L01XX – ANDRA ANTINEOPLASTIKA AGENS
• L01 – ANTINEOPLASTIKA AGENTER
• L – ANTINEOPLASTIKA OCH IMMUNOMODULERANDE AGENTER

Läkemedelskategorier Kemisk taxonomiProvided by Classyfire Beskrivning Denna förening tillhör klassen av organiska föreningar som kallas fenylpiperidiner. Dessa är föreningar som innehåller ett fenylpiperidinskelett, som består av ett piperidin bundet till en fenylgrupp. Rike Organiska föreningar Superklass Organoheterocykliska föreningar Klass Piperidiner Underklass Fenylpiperidiner Direkt förälder Fenylpiperidiner Alternativa föräldrar Pyrazincarboxamider / Aminofenyletrar / Metoxianiliner / 2-heteroarylcarboxamider / Fenoxiföreningar / Anisoler / Metoxibensenar / Dialkylarylaminer / Alkylaryletrar / Sekundära alkylarylaminer / Aminopiperidiner / Aminopyraziner / N-metylpiperaziner / Oxaner / Imidolactamer / Vinylogena amider / Heteroaromatiska föreningar / Trialkylaminer / Primära karboxylsyraamider / Aminosyror och derivat / Dialkyletrar / Azacykliska föreningar / Oxacykliska föreningar / Organiska oxider / Kolvävderivat visa 15 fler Substituenter 1,4-diazinan / 2-heteroarylkarboxamid / 4-aminopiperidin / Alkylaryleter / Amin / Amin / Aminosyra eller derivat / Aminofenyleter / Aminopyrazin / Anilin eller substituerade aniliner / Anisol / Aromatisk heteromonocyklisk förening / Azacykel / Bensenoider / Karboxamidgrupp / Karboxylsyrederivat / Dialkyleter / Dialkylarylamin / Eter / Heteroaromatisk förening / Kolvävderivat / Imidolactam / Metoxianilin / Metoxibensen / Monocyklisk bensenenhet / N-alkylpiperazin / N-metylpiperazin / Organisk kväveförening / Organisk oxid / Organisk syreförening / Organisk kväveförening / Organisk syreförening / Oxacykel / Oxan / Fenoleteter / Fenoxiförening / Fenylpiperidin / Piperazin / Primär karboxylsyraamid / Pyrazin / Pyrazinkarboxylsyra eller derivat / Pyrazinkarboxamid / Sekundär alifatisk/aromatisk amin / Sekundär amin / Tertiär alifatisk amin / Tertiär amin / Vinylogen amid visa 36 mer Molekylär ram Aromatiska heteromonocykliska föreningar Externa deskriptorer Ej tillgängliga

Kemiska identitetsbeteckningar

UNII 66D92MGC8M CAS-nummer 1254053-43-4 InChI Key GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC-namn

SMILES

Allmänna referenser

1. Stone RM: Vilken FLT3-hämmare är den mest lovande? Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Dec;31(4):401-404. doi: 10.1016/j.beha.2018.09.008. Epub 2018 Sep 20.
2. Fathi AT, Chen YB: Rollen för FLT3-hämmare vid behandling av FLT3-muterad akut myeloisk leukemi. Eur J Haematol. 2017 Apr;98(4):330-336. doi: 10.1111/ejh.12841. Epub 2017 Jan 19.
3. Antar A, Otrock ZK, El-Cheikh J, Kharfan-Dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: Inhibition of FLT3 in AML: a focus on sorafenib. Bone Marrow Transplant. 2017 Mar;52(3):344-351. doi: 10.1038/bmt.2016.251. Epub 2016 Oct 24.
4. Thom C: Preliminära data om ASP2215: tolerabilitet och effekt hos patienter med akut myeloisk leukemi. Future Oncol. 2015 Sep;11(18):2499-501. doi: 10.2217/fon.15.188. Epub 2015 Aug 17.
5. Lee LY, Hernandez D, Rajkhowa T, Smith SC, Raman JR, Nguyen B, Small D, Levis M: Prekliniska studier av gilteritinib, en nästa generations FLT3-hämmare. Blod. 2017 Jan 12;129(2):257-260. doi: 10.1182/blood-2016-10-745133. Epub 2016 Dec 1.
6. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: Gilteritinib, a FLT3/AXL inhibitor, shows antileukemic activity in mouse models of FLT3 mutated acute myeloid leukemia. Invest New Drugs. 2017 Oct;35(5):556-565. doi: 10.1007/s10637-017-0470-z. Epub 2017 May 17.
7. FDA news
8. NIH
9. American Society of Clinical Oncology
10. Kliniska prövningar
11. Kliniska prövningar

Externa länkar PubChem Compound 49803313 PubChem. Substance 347828438 ChemSpider 32055842 BindingDB 144315 RxNav 2105806 ChEBI 145372 ChEMBL CHEMBL3301622 ZINC ZINC000113476229 PDBe Ligand C6F Wikipedia AXL_receptor_tyrosine_kinase AHFS Codes

• 10:00.00 – Antineoplastiska medel

PDB Entries 6jqr / 7ab1

Kliniska prövningar

Kliniska prövningar

Farmakoekonomi

Tillverkare

Förpackare

Doseringsformer

Priser ej tillgängliga Patent

Patentnummer	Pediatrisk Utvidgning	Godkänd	Går ut (beräknat)	Region
US9487491	No	2016-11-08	2030-07-28	US
US8969336	Nej	2015-03-03	2031-01-27	US
US10786500	Nej	2016-07-01	2036-07-01	US

egenskaper

State Solid Experimentella egenskaper

Förutsedda egenskaper

Förutsedda ADMET-funktioner Ej tillgängligt

Spectra

Mass Spec (NIST) Ej tillgängligt Spektrum

×

Förbättra patientresultaten

Uppbygg effektiva verktyg för beslutsstöd med branschens mest omfattande kontroll av interaktioner mellan läkemedel och läkemedel.

Läs mer

Läkemedel skapat den 20 oktober 2016 21:26 / Uppdaterat den 23 mars 2021 14:28