Gazyva

Biverkningar

Följande kliniskt signifikanta biverkningar beskrivs på andra ställen i märkningen:

• Hepatit B-virusreaktivering
• Progressiv multifokal leukoencefalopati
• Infusion-relaterade reaktioner
• Överkänslighetsreaktioner inklusive serumsjuka
• Tumörlysesyndrom
• Infektioner
• Neutropeni
• Trombocytopeni

Erfarenhet av kliniska prövningar

Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, biverkningar som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel kan inte direkt jämföras med biverkningsfrekvenser i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observeras i praktiken.

Kronisk lymfatisk leukemi

Data nedan är baserade på en säkerhetspopulation av 773 tidigare obehandlade patienter med KLL i CLL11-studien. Patienterna behandlades med enbart klorambucil, GAZYVA i kombination med klorambucil eller rituximabprodukt i kombination med klorambucil. I analysen i steg 1 jämfördes GAZYVA i kombination med klorambucil med enbart klorambucil och i steg 2 jämfördes GAZYVA i kombination med klorambucil med rituximabprodukt i kombination med klorambucil. Frekvenser av biverkningar och laboratorieavvikelser från steg 2-fasen presenteras nedan och överensstämmer med frekvensen i steg 1. Förutom de biverkningar som observerades i fas 2, observerades i fas 1 ryggsmärta (5 % vs. 2 %), anemi (12 % vs. 10 %) och hosta (10 % vs. 7 %) i en högre incidens hos de obinutuzumabbehandlade patienterna. Incidensen av ryggsmärta av grad 3 till 4 (< 1 % vs. 0 %), hosta (0 % vs. < 1 %) och anemi (5 % vs. 4 %) var likartad i båda behandlingsarmarna. När det gäller laboratorieavvikelser observerades i steg 1 hyperkalemi (33 % vs. 18 %), förhöjt kreatinin (30 % vs. 20 %) och förhöjt alkaliskt fosfatas (18 % vs. 11 %) i en högre incidens hos patienter som behandlades med obinutuzumab med liknande incidens av grad 3 till 4 avvikelser mellan de två armarna.

Patienterna fick tre doser GAZYVA på 1 000 mg i den första cykeln och en engångsdos på 1 000 mg en gång var 28:e dag i ytterligare 5 cykler i kombination med klorambucil (6 cykler på 28 dagar vardera totalt). Hos de sista 140 patienterna som skrevs in delades den första dosen GAZYVA upp mellan dag 1 (100 mg) och dag 2 (900 mg) . Totalt fick 81 % av patienterna alla 6 cykler (på 28 dagar vardera) av GAZYVA-baserad behandling.

Biverkningar hos ≥ 10 % av patienterna i den GAZYVA-innehållande armen var infusionsrelaterade reaktioner, neutropeni, trombocytopeni och diarré. De vanligaste biverkningarna av grad 3 till 4 (incidens ≥ 10 %) i den GAZYVA-haltiga armen var neutropeni, infusionsrelaterade reaktioner och trombocytopeni.

Tabell 4 :Biverkningar (incidens ≥ 5 % och ≥ 2 % högre i GAZYVA-armen) hos patienter med KLL (stadium 2)

Kroppssystem Biverkningar	GAZYVA + klorambucil n = 336		Rituximabprodukt + Klorambucil n = 321
	Alla grader %	Grad 3 till 4 %	Alla grader %	Grad 3 till 4 %
Skada, Förgiftning och procedurkomplikationer
Infusioner-	66	66	20	38	4
Blod- och lymfsystemstörningara
Neutropeni	38	33	32	28
Thrombocytopeni	14	10	7	3
Gastrointestinala störningar
Diarré	10	10	2	8	< 1
Konstipation	8	0	5	0
Allmänna sjukdomar och tillstånd på administrationsplatsen
Pyrexi	9	< 1	7	< 1
Infektioner och angrepp
Nasofaryngit	6	< 1	3	0
Infektion i urinvägarna	5	1	2	< 1
a Biverkningar som rapporteras under ”Störningar i blod- och lymfsystemet” återspeglar de biverkningar som av prövaren rapporterats som kliniskt betydande.

Tabell 5 : Post-Baseline Laboratory Abnormalities (Incidence ≥ 10 % och ≥ 2 % större i GAZYVA-armen) hos patienter med KLL (stadium 2)

>

>.

>

Laboratory Abnormalities	GAZYVA. + klorambucil n = 336		Rituximabprodukt + klorambucil n = 321
	Alla grader %	Grad 3 till 4 %	Alla grader %	Grad 3 till 4 %	Grad 3 till 4 4 %
Hematologi
Leukopeni	84	35	62	16
Lymfopeni	80	39	50	16
Neutropeni	76	46	69	41
Trombocytopeni	48	13	40	8
Anemi	39	10	37	10
Kemi
Hypokalcemi	37	3	32	< 1
ALT ökat	28	2	21	1	1
AST ökat	27	2	21	< 1
Hyponatremi	26	7	18	2
Hypoalbuminemi	23	< 1	16	< 1
Hypokalemi	14	1	10	< 1

Non-Hodgkinlymfom

GADOLIN

GADOLIN-studien utvärderade säkerheten hos 407 patienter med recidiverande eller refraktär NHL, inklusive FL (81 %), små lymfatiska lymfom och lymfom i marginell zon (en sjukdom för vilken GAZYVA inte är indicerad), som inte svarade på eller som progredierade inom 6 månader efter behandling med rituximabprodukt eller en rituximabproduktinnehållande behandling. I populationen av patienter med FL överensstämde biverkningsprofilen med den totala NHL-populationen. Patienterna fick antingen GAZYVA i kombination med bendamustin (204 patienter), följt av GAZYVA monoterapi hos patienter som inte hade progredierat, eller enbart bendamustin (203 patienter).

Patienter som randomiserats till GAZYVA + bendamustin-armen fick tre veckodoser på 1 000 mg GAZYVA i den första cykeln och en engångsdos på 1 000 mg en gång var 28:e dag under ytterligare 5 cykler, i kombination med bendamustin 90 mg/m² intravenöst dag 1 och 2 i alla 6 cykler. Patienter som inte progredierade på kombinationen fick en engångsdos på 1 000 mg GAZYVA monoterapi varannan månad fram till progression eller i högst två år. Kontrollarmen fick bendamustin 120 mg/m² på dag 1 och 2 i varje cykel i 6 cykler, med en cykellängd på 28 dagar. I GAZYVA-armen fick 78 % av patienterna 6 cykler med bendamustin och 82 % fick alla sina 6 cykler med GAZYVA. 72 (46 %) av de 158 patienter som påbörjade GAZYVA-monoterapi fick alla planerade doser. I kontrollarmen fick 72 % av patienterna 6 cykler av bendamustin.

Seriösa biverkningar inträffade hos 45 % i GAZYVA-armen och 37 % i bendamustin-only-armen. Dödliga biverkningar inom 90 dagar efter behandlingen inträffade hos 3,4 % respektive 2,5 %. Under behandling och uppföljning sammantaget inträffade dödliga biverkningar hos 10 % av GAZYVA-mottagarna och hos 7,4 % av mottagarna av enbart bendamustin, med infektion och andra primära maligniteter som de främsta orsakerna.

Dosändring på grund av biverkningar förekom hos 50 % av GAZYVA-armen och 42 % av kontrollarmen, och avbrytande av något studieläkemedel på grund av biverkningar förekom hos 20 % respektive 17 %.

Tabell 6 presenterar utvalda biverkningar i GADOLIN. De vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 20 %) hos GAZYVA-mottagare omfattade infusionsrelaterade reaktioner, trötthet, neutropeni, hosta, infektioner i de övre luftvägarna och smärta i rörelseapparaten.

Tabell 6 : Biverkningar (incidens ≥ 10 % och ≥ 2 % större i GAZYVA-armen) hos patienter med recidiverande eller refraktär NHL (GADOLIN)

Kroppssystem Biverkningara,b	GAZYVA + Bendamustin följt av GAZYVA monoterapi n = 204		Bendamustin n = 203
	Alla grader %	Grad 3 till 5 %	Alla grader %	Grad 3 till 5 %
Procedurkomplikationer
Infusion-	67	11	63	5
Allmänna sjukdomar
Mättnad	40	3	36	3
Pyrexi	19	1	1	15	1
Blod och lymfkärl Systemstörningar
Neutropeni	37	35 d	29	27
Infektioner och angrepp
Infektion i övre luftvägarna	36	3	23	1
Infektion i luftvägarna, Ospecificerad	14	1	8	0
Urinvägsinfektion	13	3	7	0
Respiratorisk, Thorax- och mediastinala sjukdomar
Hosta	31	<1	21	0
Muskuloskelett och bindväv Störningar
Muskuloskeletal smärta	28	1	20	0
Artralgi	12	<1	<1	5	0
Sjukdomar i hud och underhud
Utslag	17	<1	14	<1
Pruritus	11	0	6	0
a Inkluderar biverkningar som rapporterats under hela studiens behandling och uppföljning.uppföljning. b Inkluderar grupperade termer. c Förutom där det anges, är enskilda händelser som uppfyller definitionen av ”infusionsrelaterad reaktion” uteslutna från tabell 6 ovan, eftersom de ingår i den grupperade termen ”infusionsrelaterad reaktion”. d Inkluderar 1 dödlig händelse.

Infusionsrelaterade reaktioner definieras som varje relaterad biverkning som inträffade under eller inom 24 timmar efter infusion.

Fatigue inkluderar trötthet, letargi, asteni.

Pyrexi inkluderar pyrexi, hypertermi, förhöjd kroppstemperatur.

Hosta inkluderar hosta, produktiv hosta, hussyndrom i övre luftvägarna.

Neutropeni inkluderar neutropeni, agranulocytos, granulocytopeni, minskat neutrofilantal.

Infektion i de övre luftvägarna omfattar trängsel i de övre luftvägarna, inflammation i de övre luftvägarna, svampinfektion i de övre luftvägarna, rhinovirusinfektion och alla termer som innehåller: infektion i de övre luftvägarna, laryngit, nasofaryngit, faryngit, rinit, tonsillit och sinusit, med undantag för sinobronkit.

Respiratorisk luftvägsinfektion ospecificerad omfattar luftvägsinfektion, luftvägsinfektion viral, influensa, influensaliknande sjukdom, sinobronchit, infektion med respiratoriskt syncytialvirus.

Urinvägsinfektion omfattar alla termer som innehåller: urinvägsinfektion, cystit, pyelonefrit.

Muskuloskeletal smärta omfattar icke kardiell bröstsmärta, bensmärta, ryggradssmärta, myalgi, ryggsmärta, nacksmärta, muskuloskeletalt obehag, smärta i extremitet och alla termer som innehåller: muskuloskeletal smärta.

Utslag omfattar läkemedelsutbrott, hudreaktion, alla termer som innehåller ”utslag”, urtikaria och utvalda termer som innehåller ”dermatit”.

Pruritus omfattar pruritus, pruritus generaliserad.

Andra kliniskt relevanta biverkningar (incidens < 10 % och ≥ 2 % större i GAZYVA-armen) inkluderade:

Störningar i blod- och lymfsystemet: febril neutropeni (6 %)

• Infektion: Sepsis (7%)

Under GAZYVA monoterapi (158 patienter) inkluderade biverkningar hos ≥ 10 % av patienterna övre och nedre luftvägsinfektioner, hosta, neutropeni, smärta i rörelseapparaten, trötthet, diarré, utslag och urinvägsinfektion.

Tabell 7 presenterar utvalda nya eller försämrade laboratorieavvikelser i GADOLIN-studien.

Tabell 7 : Nya eller försämrade laboratorieavvikelser (incidens ≥ 10 % och ≥ 2 % större i GAZYVA Arma) hos patienter med recidiverande eller refraktär NHL (GADOLIN)

.

Laboratorieavvikelser	GAZYVA + Bendamustin följt av GAZYVA monoterapi n = 204		Bendamustin n = 203
	Alla grader %	Grad 3 till 4 %	Alla grader %	Grad 3 till 4 %
Hematologi
Lymphopeni	97	92	96	84
Leukopeni	84	47	87	34
Neutropeni	76	53	75	42
Kemi
Hypofosfatemi	41	8	38	7
Hypokalcemi	39	3	24	1	1
ALT/SGPT förhöjt	36	2	31	3
Alkalisk fosfatas ökat	27	0	23	0
Hyperbilirubinemi	21	2	17	2
Hyperkalemi	20	3	18	0
en Tvåprocentig skillnad i antingen någon-grad eller laboratorieavvikelser av grad 3 till 4.

I GAZYVAs monoterapifas var nya eller förvärrade avvikelser av grad 3 eller 4 neutropeni hos 25 % av patienterna (grad 4, 10 %) och lymfopeni hos 23 % (grad 4, 5 %).

GALLIUM

En randomiserad, öppen multicenterstudie (GALLIUM) utvärderade säkerheten hos GAZYVA jämfört med rituximabprodukten hos 1385 patienter med tidigare obehandlade follikulära lymfom (86 %) eller marginalzonslymfom (14 %). Patienterna fick kemoterapi (bendamustin, CHOP eller CVP) i kombination med antingen GAZYVA (691 patienter) eller rituximabprodukt (694 patienter), följt av GAZYVA eller rituximabprodukts monoterapi varannan månad fram till sjukdomsprogression eller i maximalt två år. Studien uteslöt patienter som hade ett absolut neutrofilantal (ANC) < 1500 / μL, trombocyter < 75 000 / μL, CLcr < 40 mL/min och, såvida det inte kan tillskrivas lymfom, levertransaminaser > 2,5 x övre gränsen för normalvärdet.

Medianåldern var 60 år (intervall: 23-88), 47 % var män, 82 % var vita och 97 % hade en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1. Kemoterapin var bendamustin hos 59 %, CHOP hos 31 % och CVP hos 10 % av patienterna. Efter kombinationsbehandling fick 624 patienter (90 %) i GAZYVA-armen och 612 patienter (88 %) i rituximabproduktarmen monoterapi.

Seriösa biverkningar inträffade hos 50 % av patienterna i GAZYVA-armen och 43 % av patienterna i rituximabproduktarmen. Dödliga biverkningar rapporterades under behandlingen hos 3 % i GAZYVA-armen och 2 % i rituximabproduktarmen, oftast på grund av infektioner i GAZYVA-armen. Under behandling och uppföljning sammantaget rapporterades dödliga biverkningar hos 5 % i GAZYVA-armen och 4 % i rituximabproduktarmen, med infektioner och andra maligniteter som främsta orsaker. I GAZYVA-armen förekom dödliga infektioner hos 2 % av patienterna jämfört med < 1 % i rituximabproduktarmen.

Under kombinationsbehandlingen fick 93 % av patienterna alla behandlingscykler i GAZYVA-armen och 92 % fick alla behandlingscykler i rituximabproduktarmen. Av de svarande patienterna som påbörjade monoterapi med GAZYVA eller rituximabprodukt fullföljde 76 % respektive 73 % hela behandlingen. Dosändring på grund av biverkningar förekom hos 74 % i GAZYVA-armen och 63 % i rituximabproduktarmen under hela studiebehandlingen, och avbrytande av något av studieläkemedlen på grund av biverkningar förekom hos 18 % respektive 15 %.

Under hela behandlingen och uppföljningen omfattade de vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 20 %) som observerades minst 2 % oftare i GAZYVA-armen infusionsrelaterade reaktioner, neutropeni, infektioner i övre luftvägarna, förstoppning och diarré (tabell 8). Neutropeni, infusionsrelaterade reaktioner, febril neutropeni och trombocytopeni var de vanligaste biverkningarna av grad 3 till 5 (incidens ≥ 5 %) som observerades oftare i GAZYVA-armen.

Tabell 8 : Biverkningar (incidens ≥ 10 % och ≥ 2 % större i GAZYVA-armen) hos patienter med tidigare obehandlad NHL (GALLIUM)

Kroppssystem Biverkningara,b	GAZYVA + kemoterapi följt av GAZYVA monoterapi n = 691			Rituximabprodukt + kemoterapi följt av rituximabprodukt monoterapi n = 694
	Alla grader %	Grad 3 till 5 %		Alla grader %	Grad 3 till 5 %
Skada, Förgiftning och procedurkomplikationer
Infusion-Reaktioner i samband med infusionen c	72	12		60	8
Blod- och lymfsystemstörningar
Neutropeni d	53	49		47	41
Thrombocytopeni d	14	7		8	3
Infektioner och angrepp
Infektion i övre luftvägarna	50	3		43	1
Herpesvirusinfektion	18	3		14	1
Lunginflammation	14	7		12	6
Respiratorisk, Thorax- och mediastinala sjukdomar
Host	35	< 1		28	< 1
Gastrointestinal Störningar
Konstipation	32	< 1		29	< 1
Diarré	30	3		26	2
Sjukdomar i nervsystemet
Huvudvärk	18	< 1		15	< 1
Sjukdomar i rörelseapparaten och bindväven
Arthralgi	16	0		14	< 1
Psykiatriska sjukdomar
Sömnlöshet	15	< 1		12	< 1
Störningar i ämnesomsättning och näring
Minskad aptit	14	< 1	12		< 1
Sjukdomar i hud och underhudsvävnad
Pruritus	11	< 1	9		0
a Inkluderar biverkningar som rapporterats under studiens behandling och uppföljning.uppföljning. b Inkluderar grupperade termer. c Om inte annat anges, utesluts enskilda händelser som uppfyller definitionen av ”infusionsrelaterad reaktion” från tabell 8 ovan, eftersom de redan ingår i den grupperade termen ”infusionsrelaterad reaktion”. De vanligaste enskilda termerna inom den grupperade termen ”infusionsrelaterad reaktion” i fallande ordning efter frekvens är illamående, frossa, pyrexi och kräkningar. d Inkluderar biverkningar som rapporterats som infusionsrelaterade reaktioner.

Infusionsrelaterade reaktioner definieras som varje relaterad biverkning som inträffade under eller inom 24 timmar efter infusionen.

Neutropeni innefattar neutropeni, agranulocytos, granulocytopeni och minskat antal neutrofiler.

Febril neutropeni omfattar febril neutropeni, neutropenisk infektion, neutropenisk sepsis och febril benmärgsaplasi.

Trombocytopeni omfattar trombocytopeni och minskat antal trombocyter.

Infektion i de övre luftvägarna omfattar trängsel i de övre luftvägarna, inflammation i de övre luftvägarna, infektion i de övre luftvägarna, rhinovirusinfektion och alla termer som innehåller: laryngit, nasofaryngit, faryngit, rinit, tonsillit och sinusit med undantag för sinobronkit.

Herpesvirusinfektion omfattar alla termer som innehåller ”herpes” eller ”varicella”.

Pneumoni omfattar alla termer som innehåller ”pneumoni”, bakteriell, pneumoni haemophilus, pneumoni pneumokocker, pneumoni svamp, pneumocystis jirovecii-infektion, lunginfektion och lunginfiltration.

Diarré omfattar diarré, avföringstryck, frekventa tarmrörelser och alla termer som innehåller ”gastroenterit”.

Huvudvärk omfattar alla termer som innehåller ”huvudvärk” och migrän.

Sömnlöshet omfattar alla termer som innehåller ”insomnia” och sömnstörning.

Pruritus omfattar pruritus och pruritus generaliserad.

Under monoterapiperioden var de vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 10 %) som observerades minst 2 % mer med GAZYVA: infektion i övre luftvägarna (40 %), hosta (23 %), smärta i rörelseapparaten (20 %), neutropeni (19 %) och herpesvirusinfektion (13 %).

Tabell 9 sammanfattar behandlingsrelaterade laboratorieavvikelser under behandling och uppföljning. De avvikelser av grad 3 till 4 som rapporterades minst 2 % mer i GAZYVA-armen var lymfopeni, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni och hyperurikemi. Patienterna i GAZYVA-armen, jämfört med rituximabproduktarmen, hade högre incidens av neutropeni av grad 4 (38 % respektive 30 %), lymfopeni av grad 4 (33 % respektive 22 %) och leukopeni av grad 4 (17 % respektive 12 %).

Tabell 9 : Nya eller förvärrade laboratorieavvikelser (incidens ≥ 10 % och ≥ 2 % större i GAZYVA-armen) hos patienter med tidigare obehandlad NHL (GALLIUM)

Laboratorieavvikelser a	GAZYVA+ kemoterapi. följt av GAZYVA monoterapi n =691		Rituximabprodukt + kemoterapi följt av rituximabprodukt monoterapi n =694
	Alla grader %	Grader 3-4 %	Alla grader %	Grader %	Grader 3 till 4 %
Hematologi
Lymphopeni	97	83	95	67
Leukopeni	92	49	89	39
Neutropeni	84	59	76	50
Thrombocytopeni	68	11	50	4
Kemi
ALT ökad	50	3	43	2
AST ökad	44	1	41	1
Hypofosfatemi	36	5	33	33	5
Hypoalbuminemi	33	1	25	1
Hypoproteinemi	32	0	30	0	0
Hypokalcemi	32	1	26	1
Hyperurikemi	28	28	28	22	22
Hyponatremi	26	4	20	3	3
Hyperkalemi	23	1	17	1
Hypernatremi
Hypernatremi	16	< 1	13	0
a Inkluderar laboratorieavvikelser, rapporterade under hela behandlingen och uppföljningen, som var nya eller försämrades, eller försämrades från baslinjen okänd.

I monoterapifasen rapporterades nytillkommen neutropeni av grad 3 eller 4 hos 21 % av patienterna i GAZYVA-armen (grad 4, 10 %) och 17 % av patienterna i rituximabproduktarmen (grad 4, 9 %).

Infusionsrelaterade reaktioner

Kronisk lymfatisk leukemi

Incidensen av infusionsrelaterade reaktioner (IRR) i CLL11-studien var 65 % vid den första infusionen av GAZYVA. Incidensen av IRR av grad 3 eller 4 var 20 % med 7 % av patienterna som avbröt behandlingen. Incidensen av reaktioner vid efterföljande infusioner var 3 % med den andra 1 000 mg och < 1 % därefter. Inga IRR av grad 3 eller 4 rapporterades efter den första infusionen på 1 000 mg.

Av de första 53 patienterna som fick GAZYVA i CLL11 fick 47 (89 %) en IRR. Efter denna erfarenhet gjordes ändringar i studieprotokollet för att kräva premedicinering med en kortikosteroid, antihistamin och paracetaminofen. Den första dosen delades också upp i två infusioner (100 mg dag 1 och 900 mg dag 2). För de 140 patienter för vilka dessa begränsningsåtgärder genomfördes upplevde 74 patienter (53 %) en reaktion med de första 1 000 mg (64 patienter dag 1, 3 patienter dag 2 och 7 patienter båda dagarna) och < 3 % därefter .

Non-Hodgkin lymfom

Totalt upplevde 67 % av patienterna i GADOLIN-studien en IRR (alla grader) under behandling med GAZYVA i kombination med bendamustin. Incidensen av IRR av grad 3 till 4 i GADOLIN var 11 %. I cykel 1 var incidensen av IRR (alla grader) 53 % hos patienter som fick GAZYVA i kombination med bendamustin varav 34 (9 %) var av grad 3 till 4 i svårighetsgrad. Hos patienter som fick GAZYVA i kombination med bendamustin var incidensen av IRR högst på dag 1 (37 %) och minskade gradvis på dag 2, 8 och 15 (23 %, 6 % respektive 4 %).

Under cykel 2 var incidensen av IRRs 24 % hos patienter som fick GAZYVA i kombination med bendamustin och minskade med efterföljande cykler.

Under GAZYVA monoterapi i GADOLIN observerades IRRs (alla grader) hos 8 % av patienterna. En IRR av grad 3 och ingen IRR av grad 4 rapporterades under GAZYVA monoterapi.

Totalt upplevde 2 % av patienterna i GADOLIN en IRR som ledde till att GAZYVA avbröts.

I GALLIUM upplevde 72 % av patienterna i den GAZYVA-behandlade armen en IRR (alla grader). Incidensen av IRR av grad 3 till 4 för dessa patienter var 12 %. I cykel 1 var incidensen av IRR (alla grader) 62 % i den GAZYVA-behandlade armen och IRR av grad 3 till 4 rapporterades hos 10 %. Incidensen av IRR (alla grader) var högst på dag 1 (60 %) och minskade på dag 8 och 15 (9 % respektive 6 %).

Under cykel 2 var incidensen av IRR (alla grader) i den GAZYVA-behandlade armen 13 % och minskade med efterföljande cykler.

Under GAZYVA-monoterapibehandling i GALLIUM observerades IRR (alla grader) hos 9 % av patienterna.

Totalt upplevde 1 % av patienterna i GALLIUM en IRR som ledde till att GAZYVA avbröts.

Neutropeni

Kronisk lymfatisk leukemi

Incidensen av neutropeni som rapporterades som en biverkning i CLL11 var 38 % i den GAZYVA-behandlade armen och 32 % i den rituximabproduktbehandlade armen, och incidensen av allvarliga biverkningar var 1 % respektive < 1 % (tabell 4). Fall av sent insatt neutropeni (inträffade 28 dagar efter avslutad behandling eller senare) var 16 % i den GAZYVA-behandlade armen och 12 % i den rituximabproduktbehandlade armen.

Non-Hodgkin-lymfom

Incidensen av neutropeni i GADOLIN var högre i GAZYVA plus bendamustin-armen (37 %) jämfört med den arm som behandlades med enbart bendamustin (30 %). Fall av långvarig neutropeni (3 %) och sent insatt neutropeni (8 %) rapporterades också i GAZYVA plus bendamustin-armen. Incidensen av neutropeni var högre under behandling med GAZYVA i kombination med bendamustin (30 %) jämfört med behandlingsfasen med GAZYVA som monoterapi (13 %).

Incidensen av neutropeni i GALLIUM var högre i den GAZYVA-behandlade armen (53 %) jämfört med den rituximabproduktbehandlade armen (47 %). Fall av långvarig neutropeni (1 %) och sent insatt neutropeni (4 %) rapporterades också i den GAZYVA-behandlade armen. Incidensen av neutropeni var högre under behandling med GAZYVA i kombination med kemoterapi (45 %) jämfört med behandlingsfasen med GAZYVA som monoterapi (20 %).

Infektioner

Kronisk lymfatisk leukemi

Förekomsten av infektioner var likartad mellan GAZYVA- och rituximabbehandlade armar. Trettioåtta procent av patienterna i den GAZYVA-behandlade armen och 37 % i den rituximabproduktbehandlade armen drabbades av en infektion, där graden 3 till 4 var 11 % respektive 13 %. Dödliga händelser rapporterades hos 1 % av patienterna i båda armarna.

Non-Hodgkin lymfom

Infektionsincidensen i GADOLIN var 68 % i GAZYVA plus bendamustin-armen och 59 % i bendamustin-armen, med grad 3 till 4-händelser rapporterade hos 20 % respektive 16 %. Dödliga händelser rapporterades hos 3 % av patienterna i GAZYVA plus bendamustin-armen och 3 % i bendamustin-armen.

Incidensen av infektioner i GALLIUM var 82 % i den GAZYVA-behandlade armen och 73 % i den rituximabproduktbehandlade armen, och händelser av grad 3 till 4 rapporterades hos 21 % respektive 17 %. I GAZYVA-armen förekom dödliga infektioner hos 2 % av patienterna jämfört med <1 % i rituximabprodukt-armen.

Incidensen av infektioner av grad 3 till 4 i de GAZYVA- och rituximabproduktbehandlade armarna var lägre hos patienter som fick GCSF-profylax (14 %; 16 %) jämfört med patienter som inte fick GCSF-profylax (24 %; 18 %). Incidensen av dödliga infektioner hos patienter som fick GCSF-profylax i de GAZYVA- och rituximabproduktbehandlade armarna var 2 % respektive 0 % och var 2 % respektive < 1 % hos patienter som inte fick GCSF-profylax.

Trombocytopeni

Kronisk lymfatisk leukemi

Den totala incidensen av trombocytopeni som rapporterades som en biverkning var högre i den GAZYVA-behandlade armen (14 %) jämfört med den rituximabproduktbehandlade armen (7 %), och incidensen av händelser av grad 3-4 var 10 % respektive 3 % (tabell 4). Skillnaden i incidens mellan behandlingsarmarna drivs av händelser som inträffade under den första cykeln. Incidensen av trombocytopeni (alla grader) under den första cykeln var 11 % i den GAZYVA-behandlade armen och 3 % i den rituximabproduktbehandlade armen, med graderna 3 till 4 som var 8 % respektive 2 %. Fyra procent av patienterna i den GAZYVA-behandlade armen drabbades av akut trombocytopeni (inträffade inom 24 timmar efter GAZYVA-infusionen).

Den totala incidensen av blödningshändelser och antalet dödliga blödningshändelser var likartad mellan behandlingsarmarna, med 3 i rituximabprodukten och 4 i den GAZYVA-behandlade armen. Alla fatala hemorragiska händelser hos patienter som behandlades med GAZYVA inträffade dock i cykel 1.

Non-Hodgkin lymfom

Incidensen av trombocytopeni i GADOLIN var lägre i GAZYVA plus bendamustin-armen (15 %) jämfört med armen som behandlades med enbart bendamustin (25 %). Incidensen av hemorragiska händelser hos patienter som behandlades med GAZYVA plus bendamustin jämfört med enbart bendamustin var 12 % respektive 11 %. Hemorragiska händelser av grad 3 till 4 var likartade i de båda behandlingsarmarna (4 % i GAZYVA plus bendamustin-armen och 2 % i bendamustin-armen).

I GALLIUM rapporterades trombocytopeni som en biverkning i 14 % av de GAZYVA-behandlade armarna och 8 % av de rituximabprodukt-behandlade armarna, med en incidens av händelser av grad 3 till 4 på 7 % respektive 3 %. Skillnaden i incidens mellan behandlingsarmarna drivs av händelser som inträffade under den första cykeln. Incidensen av trombocytopeni (alla grader) under den första cykeln var 9 % i den GAZYVA-behandlade armen och 3 % i den rituximabproduktbehandlade armen, med graderna 3 till 4 som var 5 % respektive 1 %. I GALLIUM hade båda behandlingsarmarna en total incidens på 12 % av hemorragiska händelser och en < 1 % incidens av fatala hemorragiska händelser.

Tumörljussyndrom

Incidensen av tumörljussyndrom av grad 3 eller 4 hos GAZYVA-behandlade patienter var 2 % i CLL11, 0,5 % i GADOLIN och 0,9 % i GALLIUM.

Muskuloskeletala störningar

Kronisk lymfatisk leukemi

Biverkningar relaterade till muskuloskeletala störningar (alla händelser från kroppssystemet), inklusive smärta, har rapporterats i den GAZYVA-behandlade armen med högre incidens än i den rituximab-produktbehandlade armen (18 % mot 15 %).

Non-Hodgkin lymfom

I GADOLIN har biverkningar relaterade till muskuloskeletala störningar (alla händelser från kroppssystemet), inklusive smärta, rapporterats i den behandlade armen med GAZYVA plus bendamustin med högre incidens än i den ensambehandlade armen med bendamustin (44 % vs 30 %).

I GALLIUM rapporterades muskuloskeletala störningar hos 54 % av patienterna i den GAZYVA-behandlade armen och 49 % av patienterna i den rituximabproduktbehandlade armen.

Förhöjningar av leverenzym

Förhöjningar av leverenzym har inträffat hos KLL-patienter som fått GAZYVA i kliniska studier och som hade normala basala nivåer av leverenzym (AST, ALT och ALP). Händelserna inträffade oftast inom 24-48 timmar efter den första infusionen. Hos vissa patienter observerades förhöjda leverenzymer samtidigt med infusionsrelaterade reaktioner eller tumörlysesyndrom. I CLL11-studien fanns det ingen kliniskt betydelsefull skillnad i totala hepatotoxiska biverkningar mellan alla armar (4 % av patienterna i den GAZYVA-behandlade armen). Läkemedel som vanligen används för att förhindra infusionsrelaterade reaktioner (t.ex. paracetamol) kan också vara inblandade i dessa händelser. Övervaka leverfunktionstesterna under behandlingen, särskilt under den första cykeln. Överväg att avbryta eller avbryta behandlingen vid hepatotoxicitet.

Gastrointestinal perforation

Fall av gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som fått GAZYVA, främst i NHL.

Förbättring av redan existerande hjärttillstånd

Dödliga hjärthändelser har rapporterats hos patienter som behandlats med GAZYVA.

Immunogenicitet

Som med alla terapeutiska proteiner finns det en potential för immunogenicitet. Detektion av antikroppsbildning är starkt beroende av testets känslighet och specificitet. Dessutom kan den observerade förekomsten av positivitet av antikroppar (inklusive neutraliserande antikroppar) i en analys påverkas av flera faktorer, bland annat analysmetodik, provhantering, tidpunkt för provtagning, samtidig medicinering och underliggande sjukdom. Av dessa skäl kan en jämförelse av förekomsten av antikroppar i de studier som beskrivs nedan med förekomsten av antikroppar i andra studier eller med andra produkter vara missvisande.

Sju procent (18/271) av patienterna med KLL testade positivt för anti-GAZYVA-antikroppar vid en eller flera tidpunkter i KLL11. Inga patienter utvecklade anti-GAZYVA-antikroppar under eller efter GAZYVA-behandlingen i GADOLIN, medan 1 patient (1/564, 0,2 %) utvecklade anti-GAZYVA-antikroppar i GALLIUM. Neutraliserande aktivitet av anti-GAZYVA-antikroppar har inte bedömts.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion

Följande biverkningar har identifierats under användning av GAZYVA efter godkännandet. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

• Immuna/Autoimmuna händelser: Serumsjuka

Läkemedelsinteraktioner

Ingen information lämnades