Gastric Distension

Gastric Distension hämmar reflexmässigt den duodenala motiliteten.268 Denna reflex kan uppträda i avsaknad av centrala kopplingar när de enda extrinsiska kopplingarna mellan magsäcken och duodenum går via PVG. I in vitro-preparat bestående av magsäcken och duodenum som är anslutna genom periarteriella nerver till plexus celiacus hos marsvin hämmade gastrisk distension propulsiva duodenala kontraktioner. Den afferenta delen av reflexen ligger längs den gastroduodenala nerven med synaptiska kopplingar till neuroner i CG. Neuronerna i CG och deras projektioner i den övre pankreasoduodenalnerven som innerverar strukturer i duodenalväggen bildar den efferenta delen av reflexen.189 När reflexen undersöktes i in vivo-preparat var latensen till början av inhiberingen av propulsiva duodenalsammandragningar och varaktigheten av reflexen 22 sekunder respektive 108 sekunder. Vid studier in vitro var latensen och varaktigheten 27 sekunder respektive 158 sekunder. Både latenstiden och varaktigheten är extremt långa för vad som förväntas av en nervös reflex, vilket väcker frågor om den exakta mekanismen för reflexen. En serie innovativa och nya experiment på den gastroduodenala inhibitoriska reflexen hos kanin skulle ge svaren.110,114,234-237 Precis som i in vitro-preparat av marsvinets CG var latensen för uppkomsten av den duodenala hämmningen efter gastrisk distension och varaktigheten av hämmningen ganska lång och varierade från 1 till 10 min respektive 5 till 45 min.110 Reflexens genomsnittliga hastighet var cirka 1 cm min-1. Superfusion av de nervfibrer som förbinder CG med mag- och duodenalregionerna med en natriumfri lösning, en kalciumfri lösning och kalciumkanalblockerare påverkade inte den hämmande reflexen.234 Överraskande nog visade sig reflexen vara organiserad i avsaknad av aktionspotentialaktivitet. Istället kräver ledningen av excitation återkommande produktion av ceramid längs både de afferenta och efferenta fibrerna i stället för natrium- eller kalciumberoende aktionspotentialer. Dessutom framkallade inte gastrisk distension någon snabb synaptisk aktivitet i CG-neuronerna. Istället framkallade distension långvariga (3-11 min) förändringar i membranpotentialen.110 Mekanismen för den gastroduodenala hämmande reflexen hos kaninen tycks vara baserad på en ökning av produktionen av ceramid i lipid rafts i de afferenta och efferenta fibrerna. Superfusion av nervfibrer som förbinder magsäcken och tolvfingertarmen med selektiva hämmare av sfingomyelinas upphävde reflexen, medan bakteriellt sfingomyelinas och ceramidanalogen C2-ceramid båda inducerade en hämning av duodenal kontraktion. Mediatorn på neuronnivå i CG tycks vara NO. NOS-blockerare och NO-fångare som endast tillsattes till CG blockerade reflexen. Hämmare av cGMP-fosfodiesteras och 8-bromo-cGMP som gavs i superfusion över de anslutande fibrerna hämmade duodenal motilitet även i avsaknad av gastrisk distension, medan hämning av lösligt guanylylcyklas upphävde reflexen. Reflexen tycks således vara organiserad på följande sätt (figur 20.21): gastrisk distension aktiverar sfingomyelinas i gastrofugala neuroner, vilket utlöser ceramidproduktion i lipidflottar; ceramid leder i sin tur till frisättning av intracellulärt lagrat kalcium, vilket aktiverar en NO-cGMP-väg; och guanylatcyklasaktivitet ökar cGMP-produktionen, vilket aktiverar sfingomyelinas i angränsande flottar och säkerställer fortplantning längs den afferenta banan. I CG frigörs NO vid synapserna hos gastrofugala neuroner där det aktiverar cGMP-vägen och ceramidproduktionen i de efferenta fibrerna. Det är ännu inte känt vilken typ av sändare som frigörs från noradrenerga nervterminaler i duodenum för att minska den kontraktila aktiviteten. Man vet dock att det varken är NO eller noradrenalin eftersom NO-syntashämmare och propranolol, fentolamin eller guanethidin som tillsattes enbart i duodenum inte påverkade hämmningen. Det återstår att fastställa om en liknande mekanism fungerar parallellt med aktionspotentialberoende mekanismer i den intestino-intestinala reflexen. En annan roll för ceramid och NO i kaninens CG tycks vara dess förmåga att modulera nikotinisk aktivering på grund av frisättning av acetylkolin från centrala preganglionära nerver. NO som frigörs i CG under aktivering av gastrofugala neuroner till följd av gastrisk distension kan modifiera den centrala drivkraften till CG-neuroner.115 Ceramid orsakar en gating av NO:s effekter genom att systematiskt driva centrala preganglionära ingångar mot hämning.269

Figur 20.21. Modell för neuronal ledning av excitation utan aktionspotentialer.

(Till vänster): Aktivering av neutralt sfingomyelinas utlöser ceramidproduktion i rafts följt av frisättning av kalcium från intracellulära lager, vilket i sin tur aktiverar NO-cGMP-vägen. Denna väg aktiverar nedströms sfingomyelinas i angränsande rafts, vilket säkerställer exciteringens utbredning. (Modifierat från235 med tillstånd.) (Höger). Modell av organisationen av celiakiplexus i den gastroduodenala inhibitoriska reflexen (GIR). Gastrisk distension aktiverar en mekanoreceptor, som initierar neuronal ledning av excitation utan aktionspotentialer baserat på den återkommande sekvensen av andra budbärare. På celiac plexus-nivå aktiverar inflödet av kalcium från den extracellulära avdelningen NOS, vilket leder till NO-produktion i tillräckligt hög koncentration för att diffundera genom membranen och nå de motoriska efferenta neuronerna. Här stimulerar NO aktiveringen av GC och därefter produktionen av c-GMP. I sin tur utlöser c-GMP ledningen av excitationen utan aktionspotentialer längs de motoriska nervfibrerna. En neurotransmittor, vars art ännu inte har fastställts, frigörs i duodenums muskelskikt för att minska amplituden av duodenalsammandragningarna.

(Modifierad från 237 med tillstånd.) (Med tillstånd av Mayo Foundation for Medical Education and Research, alla rättigheter förbehållna.)